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耐藥性引需求大缺口:病毒性肝炎新藥青黃不接

發(fā)布日期:2022-06-27   來(lái)源:醫(yī)藥網(wǎng)   瀏覽次數(shù):0
核心提示: 近期,在全球范圍內(nèi),共有30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告不明病因兒童肝炎病例。截至5月26日,各國(guó)已向世界衛(wèi)生組織報(bào)告了650例,并且已

 近期,在全球范圍內(nèi),共有30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告不明病因兒童肝炎病例。截至5月26日,各國(guó)已向世界衛(wèi)生組織報(bào)告了650例,并且已出現(xiàn)死亡病例。相關(guān)信息在國(guó)內(nèi)外持續(xù)引發(fā)關(guān)注,成為繼新冠疫情之后的又一個(gè)公共衛(wèi)生熱點(diǎn)事件。研究表明,兒童肝炎病例可能與腺病毒感染有關(guān),病毒性肝炎及其用藥由此備受矚目。
 
  病毒性肝炎是一種全球性流行的常見(jiàn)和多發(fā)肝臟疾病,包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝5種類型。近年來(lái),我國(guó)不斷加大力度抗擊病毒性肝炎。經(jīng)過(guò)幾代人的不懈努力,我國(guó)乙肝和丙肝的發(fā)病率逐年下降,但由于我國(guó)人口基數(shù)大,肝炎病毒攜帶者和患者體量依舊驚人。目前,我國(guó)仍有7000余萬(wàn)乙肝病毒攜帶者和2000余萬(wàn)感染者,其他分型的病毒性肝炎在國(guó)內(nèi)同樣有不小的患者數(shù)量,說(shuō)明我國(guó)病毒性肝炎的防控形勢(shì)依舊嚴(yán)峻。
 
 
  01、現(xiàn)有藥品類型存量差異較大
 
  從起效機(jī)制來(lái)看,我國(guó)現(xiàn)有用于臨床治療病毒性肝炎的藥物主要有抗病毒藥物、抗炎保肝藥物、抗硬化藥物和輔助藥物等。由藥智網(wǎng)上市藥品數(shù)據(jù)可知,自世衛(wèi)組織于2016年5月設(shè)定“2030目標(biāo)”至今年4月底,國(guó)內(nèi)上市的抗病毒性肝炎藥物中,中藥品種有127個(gè)(54%),化藥有79個(gè)(34%),生物制品有28個(gè)(12%),現(xiàn)有藥品類型存量差異較大。多數(shù)中藥只能作為抗病毒藥物的輔助用藥,無(wú)法單藥治療;生物制品多為疫苗品種,并非治療用藥。而化藥是我國(guó)目前病毒性肝炎用藥市場(chǎng)最大的缺口。
 
 
  從療效來(lái)看,急性病毒性肝炎患者多可經(jīng)抗病毒藥物干預(yù)在短期內(nèi)成功治愈;丙型肝炎患者可經(jīng)干擾素+利巴韋林或丙通沙等治療實(shí)現(xiàn)完全康復(fù),但仍有患者會(huì)因發(fā)覺(jué)時(shí)病情較重以及用藥依從性差等無(wú)法完全治愈,或在治愈后再次復(fù)發(fā);現(xiàn)已上市的藥品中,乙肝用藥數(shù)量最多,但尚無(wú)可以完全治愈乙肝的特效藥。
 
  以治愈乙肝為導(dǎo)向研制的抗病毒藥物或針對(duì)病毒和靶點(diǎn),或針對(duì)免疫調(diào)節(jié),都處于臨床試驗(yàn)階段。因此,臨床仍存在乙肝治療用藥未滿足的需求。
 
  此外,乙肝以外的其他病毒性肝炎分型可用藥物數(shù)量過(guò)少,無(wú)法滿足龐大患者群的用藥選擇多樣化需求,需要引起藥品制造商及藥品審查相關(guān)單位的高度重視。
 
 
  02、耐藥問(wèn)題引出巨大用藥需求
 
  目前臨床在用的口服抗病毒藥物均屬于核苷(酸)類藥物(NAs)。耐藥變異是核苷類藥物的共性,不管是藥效較好的恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF),藥效偏弱的拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或阿德福韋(ADV),還是目前暫無(wú)臨床耐藥報(bào)道的二代替諾福韋(TAF),其過(guò)量或長(zhǎng)期使用均會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥問(wèn)題。
 
 
  以乙肝用藥為例,目前我國(guó)上市的抗乙肝病毒藥物主要有干擾素(IFN)和NAs。IFN由于需要注射給藥,不良反應(yīng)明顯,價(jià)格較高,有諸多絕對(duì)和相對(duì)禁忌癥,一般不作為臨床一線用藥;NAs當(dāng)中,LAM、LdT和ADV已經(jīng)出現(xiàn)明顯的耐藥問(wèn)題,乙肝患者長(zhǎng)期使用此類嚴(yán)重耐藥產(chǎn)品所造成病情遷延的風(fēng)險(xiǎn)較高;ETV、TDF雖未產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥問(wèn)題,但治療效果不及TAF。目前我國(guó)已上市的抗病毒性肝炎藥物共30種,但從有效成分來(lái)看,均為上述6種NAs及其變種,而以治愈乙肝為導(dǎo)向研制的抗病毒藥物或針對(duì)病毒和靶點(diǎn),或針對(duì)免疫調(diào)節(jié),都處于臨床試驗(yàn)階段。龐大的病毒性肝炎患者群體仍有巨大的用藥需求缺口,亟需更多治療效果好且耐藥率低的新品種應(yīng)用于臨床。
 
  近日,美國(guó)Spring Bank制藥公司開(kāi)發(fā)出一種具有抗HBV活性的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑——Inarigivir。其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出對(duì)HBV病毒的先天免疫調(diào)節(jié)活性、直接抗HBV病毒作用以及與其他抗病毒藥物的協(xié)同作用?;陧n國(guó)和中國(guó)香港地區(qū)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03434353)結(jié)果證實(shí)了Inarigivir聯(lián)合TAF或其他核苷(酸)類似物聯(lián)合治療成人慢性HBV的有效性,具有選擇性免疫活性的新型小分子核苷酸是值得新藥開(kāi)發(fā)商關(guān)注的新方向。對(duì)于具有顯著創(chuàng)新的新型抗病毒藥物,應(yīng)該實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批、附條件批準(zhǔn)審查資格及市場(chǎng)占有率保證等激勵(lì)措施,以推動(dòng)更多新藥在國(guó)內(nèi)早日上市,彌補(bǔ)用藥缺口。
 
  03、“疫苗+篩查”先行干預(yù)最經(jīng)濟(jì)
 
  病毒性肝炎治療藥物旨在實(shí)現(xiàn)罹患病毒性肝炎患者的有效救治,但實(shí)現(xiàn)消滅病毒性肝炎需要做到防與治的有機(jī)結(jié)合。Mokhtari等人開(kāi)展的伊朗患者接種乙肝疫苗后76年的成本效果分析,證明接種乙肝疫苗具有顯著的經(jīng)濟(jì)性(ICER為6319美元/QALY,-1183.85美元/LY);SU等人對(duì)中國(guó)18~70歲成年人開(kāi)展慢性乙型肝炎常規(guī)篩查的成本效果分析,結(jié)果表明乙型肝炎病毒篩查具有極強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)性(2021年針對(duì)18~70歲目標(biāo)人群開(kāi)展5次篩查的終生時(shí)限ICER為18295美元/QALY)。
 
  大量研究表明,接種肝炎疫苗和常規(guī)篩查在短期內(nèi)會(huì)占用一定的醫(yī)療資源,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)視角來(lái)說(shuō),有效的預(yù)防性干預(yù)可以大幅減少肝炎病毒攜帶者數(shù)量,增強(qiáng)健康人群免疫力,避免因患者病情遷延造成不必要的健康效用損失和醫(yī)療資源浪費(fèi)。此外,做好病毒性肝炎預(yù)防可以有效降低潛在患者數(shù),延緩現(xiàn)有抗病毒藥物的耐藥發(fā)生時(shí)間,在延長(zhǎng)現(xiàn)有藥物治療有效性的同時(shí),為新藥研發(fā)爭(zhēng)取更多時(shí)間。
 
  我國(guó)病毒性肝炎常規(guī)篩查已開(kāi)展試點(diǎn)工作,海南省近日頒布《海南省“2+3”健康服務(wù)包實(shí)施方案》,明確要對(duì)18歲以上人群開(kāi)展病毒性肝炎病毒感染標(biāo)志免費(fèi)篩查,到“十四五”末,18歲以上人群篩查率要達(dá)到90%以上。從疫苗可獲得性來(lái)看,甲型、乙型、丁型肝炎疫苗已在國(guó)內(nèi)上市,且乙型肝炎疫苗目前已實(shí)現(xiàn)在全國(guó)范圍內(nèi)免費(fèi)接種,但丙肝疫苗和戊肝疫苗目前尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,未在臨床推廣。臨床數(shù)據(jù)顯示,甲型肝炎和乙型肝炎疫苗可有效降低肝炎病毒的易感率,在世衛(wèi)組織“2030目標(biāo)”及我國(guó)力求盡早消除病毒性肝炎的利好環(huán)境下,丙肝和戊肝疫苗研發(fā)以及進(jìn)一步提高乙肝疫苗有效性是病毒性肝炎疫苗研發(fā)的下一個(gè)窗口。
 
  結(jié)語(yǔ)<<<
 
  新冠肺炎大流行再次讓世人重視抗擊流行性大規(guī)模傳染病的重要性。病毒性肝炎作為我國(guó)發(fā)病率最高的傳染病,將其徹底消滅已被相關(guān)部門(mén)列入重點(diǎn)工作內(nèi)容。
 
  我國(guó)目前病毒性肝炎治療用藥市場(chǎng)失衡,部分病毒性肝炎分型存在用藥缺口。消滅病毒性肝炎需要多部門(mén)共同發(fā)力,建議相關(guān)部委為藥品制造商提供支持新藥研發(fā)、綠色審查通道、市場(chǎng)規(guī)模保證為一體的全方位保障。
 
  同時(shí),要在全國(guó)范圍落實(shí)落地病毒性肝炎常規(guī)篩查,優(yōu)化現(xiàn)有疫苗有效性,推進(jìn)丙肝、戊肝疫苗的全球研產(chǎn)合作,打造精準(zhǔn)預(yù)防和有效救治的有機(jī)結(jié)合,為徹底消滅病毒性肝炎貢獻(xiàn)中國(guó)力量。
 
 
 
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