針對腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性問題，近年來，單細胞測序技術(shù)逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤浸潤免疫細胞的研究中。
企業(yè)界到學(xué)術(shù)界的轉(zhuǎn)變
在加入北大以前，張澤民教授曾長期就任基因泰克/羅氏公司(Genentech/Roche)，擔任癌癥基因組學(xué)和生物信息學(xué)的首席，致力于應(yīng)用機器學(xué)習(xí)和高通量測序等高新技術(shù)進行抗癌藥靶和生物標記物的發(fā)現(xiàn)。他在癌癥計算生物學(xué)和癌癥基因組學(xué)的多個方向上都是開拓者、引領(lǐng)者。
一次機緣巧合之下，現(xiàn)任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心謝曉亮教授訪問基因泰克，在他的介紹和盛情邀請下，張教授對北京大學(xué)有了更全面的了解。“在一個地方待久了，覺得換一個工作方式和環(huán)境也很好，而且北京大學(xué)是一個科學(xué)非常前沿的地方。當時抱著嘗試一下的想法加入北大，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇并沒有錯。”張澤民回想2014年加入北大時說道。
張教授表示，在加入北大后，寬松的學(xué)術(shù)環(huán)境為他的研究帶來了更廣闊自由度，也讓他能更專注于自己的研究目標。他說：“這里不同于公司，這里能夠很好地把各種資源整合在一起，科研上可以探索的空間也更大。”
單細胞測序技術(shù)的應(yīng)用
單細胞測序技術(shù)自2009年問世，2013年被Nature Methods評為年度技術(shù)以來，越來越多地被應(yīng)用在科研領(lǐng)域。2015年以來，10X Genomics、dro-seq、Micro-well、Split-seq等技術(shù)的出現(xiàn)，徹底降低了單細胞測序的成本門檻。自此，單細胞測序技術(shù)被廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)科研和臨床研究。
據(jù)了解，張澤民實驗室主要致力于結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，將最前沿的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果應(yīng)用于解決腫瘤免疫中的重要問題，如揭示腫瘤發(fā)生過程、腫瘤微環(huán)境和腫瘤對藥物的應(yīng)答等生物學(xué)現(xiàn)象中的系統(tǒng)趨勢和功能因子等。近年來，他們也更多地利用單細胞測序技術(shù)來研究腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的異質(zhì)性，以及從更細微的層面進行探索，包括細胞之間的成分、來源、相互作用機制。
2018年6月、10月，張澤民教授課題組分別在《Nature Medicine》和《Nature》發(fā)布重大研究成果。他們在單細胞水平繪制肺癌和結(jié)直腸癌T細胞免疫圖譜，揭示了肺癌和結(jié)直腸癌T細胞的亞群分類、組織分布特征、腫瘤內(nèi)群體異質(zhì)性及藥物靶基因表達情況，鑒定了跨組織分布的T細胞類群及亞群間潛在的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系，這對于肺癌和結(jié)直腸癌的診斷和治療具有重大意義。
張澤民教授進一步向我們介紹他們實驗室的工作，“實際上我們有一部分工作是延續(xù)了以前癌癥基因組的方向，通過對癌癥基因組的突變和表達變化，研究一些與癌癥相關(guān)的機制變化。做科研最重要的就是要前沿有用、且有潛在的轉(zhuǎn)化價值。”
單細胞轉(zhuǎn)錄組與腫瘤微環(huán)境
目前，腫瘤免疫是非常熱門的研究方向，但是如何利用當下的技術(shù)很快地解決一些重要的問題有待更多的嘗試。單細胞測序技術(shù)對于探索腫瘤內(nèi)部復(fù)雜的微環(huán)境非常有用。目前比較成熟的單細胞測序技術(shù)主要還是基因組和轉(zhuǎn)錄組測序，所帶來的信息量也是龐大和豐富的。通過更好的計算就能進行更深入的數(shù)據(jù)挖掘，來揭示基因組和基因組表達差異以及基因調(diào)控的信號通路。
張澤民教授表示，我們應(yīng)用單細胞測序技術(shù)和生物信息方法來闡明腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤免疫細胞的精確組成和功能狀態(tài)，探究腫瘤內(nèi)部各類細胞的特異屬性、相互關(guān)系、及動態(tài)變化，從而找到新靶點，開拓克服腫瘤的新穎方法。
未來的發(fā)展趨勢將是實現(xiàn)同一個細胞的多組學(xué)觀測，也就是在基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白質(zhì)和代謝組等多個層面實現(xiàn)對同一個細胞進行檢測。
當下單細胞測序技術(shù)成本仍然有點偏貴，能不能把它變得更便宜、更容易操作、結(jié)果更易獲得，這是值得思考的問題。如果能夠解決這些問題，單細胞測序技術(shù)就能夠更有效地應(yīng)用于臨床。張澤民教授如是說道。
數(shù)據(jù)價值有待進一步挖掘
隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，生命科學(xué)研究也進入了大數(shù)據(jù)、大平臺、大發(fā)現(xiàn)時代。一直從事生物信息學(xué)研究的張澤民教授發(fā)現(xiàn)，很多公司在產(chǎn)生數(shù)據(jù)之后，并不能做深度的分析，而這恰恰是臨床研究所需要的。如何讓數(shù)據(jù)分析做的更加有效？目前也有一些新的生物信息服務(wù)公司出現(xiàn)，包括張澤民自己實驗室孵化出的百奧智匯。這些公司集中生物信息人才，結(jié)合領(lǐng)域的新發(fā)展，可以讓大部分的人很快地掌握數(shù)據(jù)分析，更深入、更準確地挖掘現(xiàn)有的基因組或者單細胞數(shù)據(jù)。
張澤民教授進一步指出，“我們實驗室將生物信息學(xué)方法應(yīng)用到癌癥組學(xué)的大數(shù)據(jù)中，以揭示癌癥的亞型、驅(qū)動基因以及其他導(dǎo)致功能事件發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)，如基因融合、等位基因差異表達、腫瘤特異表達的轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體等。同時，我們也會開發(fā)原創(chuàng)性的生物信息學(xué)工具來進行單細胞組學(xué)數(shù)據(jù)和大規(guī)模癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)的分析、整合和可視化，從而使得這些數(shù)據(jù)可以更有效地為廣大科研共同體服務(wù)。”
創(chuàng)新性，是張澤民教授在采訪中反復(fù)提到的。他認為，做生物信息沒有模板化的東西，如果經(jīng)常模仿別人，創(chuàng)新性就會受到影響。
如今PD1/PD-L1等免疫療法多是調(diào)控T細胞。這個領(lǐng)域大家蜂擁而上，所以競爭性特別強，成千上萬個實驗室都在做類似的東西。在張澤民教授看來，未來幾年，T細胞之外的研究可能會豐富很多，包括對腫瘤微環(huán)境更全面的理解等。他透露，“我們實驗室也在朝著這個方向發(fā)展，希望以腫瘤免疫基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究推動癌癥免疫治療和靶向治療的發(fā)展。”
110102000668（1）號