業(yè)內(nèi)把申華瓊稱為中國創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的先行和傳道者，但她更愿意把自己定位在“師長”的角色上。“把知識傳播出來，讓更多的人能夠帶著國際視野做臨床研發(fā)，這很有意義。我也在這個過程中學到很多東西。”她表示，“是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的需求帶動了這個行業(yè)的成長，我也借此機會和大家一起成長提高。說真的，每天都有新的進展，不積極學習就有危機感”。
申華瓊博士
專注于best-in-class/first-in-class
近幾年，行業(yè)的蓬勃發(fā)展讓中國的新藥研發(fā)遇到了歷史上最好的時期。申華瓊表示，“這給很多初創(chuàng)公司帶來了機會。”
同時，她也冷靜地看到中國目前做新藥研發(fā)的“頂梁柱們”所積累的經(jīng)歷大都是之前在跨國藥企里獲得，“跟在他們后面做me-too、me-batter可以，但做真正的新藥研發(fā)，像first-in-class的話，還是非常具有挑戰(zhàn)。”
她坦言：“中國還有一段路要走，這是一個過程，需要多方面的共同努力，包括企業(yè)、政府、醫(yī)院，社會等。大家的風險意識和承受能力都還需要提高。”
申華瓊博士她目前所在的天境生物，便是一家專注于best-in-class/first-in-class的生物藥初創(chuàng)企業(yè)。這樣的定位，自然要求很高且面臨著很大的風險。
“有這樣的定位，首先對研發(fā)團隊的要求就會很高。” 從源頭的自主研發(fā)，到臨床前及臨床團隊；從中國的上海，北京到美國的馬里蘭州，天境生物在兩年內(nèi)布局了完整的研發(fā)團隊，各個團隊的負責人有平均14年的跨國公司工作經(jīng)驗。
“我為有這樣的團隊感到非常驕傲。他們都勤奮敬業(yè)，聰明能干，團隊間沒有那么多界限和隔閡，大家一起學習討論，效率很高，少了大公司的官僚和拖沓。員工們都很活躍，成功的建立起自己獨特的文化氛圍，和他們在一起，我自己也感到有使不完的勁。” 申華瓊話語里掩飾不住的自豪。
天境生物短短1個月左右的時間內(nèi)在美國獲得3個IND批件就是對團隊的考驗和認可。
這三個項目均為天境生物自主研發(fā)，目前都已在在美國順利開展臨床試驗，同時國內(nèi)還有多個臨床項目正在進行或在積極準備中。所有這些項目都具有“first-in-class或best-in-class”的潛力。
除了自主研發(fā)，天境生物還引進了不少臨床項目。“對于從外面引進項目，也是按照first-in-class或best-in-class要求的，”她表示，“首先，具有專業(yè)能力的團隊是控制風險的基本保證；其次，我們建立了很多國際化標準的系統(tǒng)來規(guī)避風險；第三，我們也得益于資本的認可和支持。”
在這樣的高標準下，天境生物一邊做著自己的項目，一邊通過引進的方式快速充實臨床項目管線。“我們管線中，走在前面的已經(jīng)進入臨床II、III期。”
first-in-class的風險之高，不用贅述。申華瓊和天境生物自然清楚這點，“我們不能要求全部都必須成功，這種心態(tài)不行。而健康的管線，可以控制風險，減少失敗。創(chuàng)新是有風險的。如果只有一兩個品種，是不可能承受這種風險的。”
用知識和科學講一個好故事
在first-in-class/best-in-class的標準下，天境生物聚焦在免疫治療領域。“我們有深厚的免疫學基礎。”申華瓊介紹，天境生物的團隊，從創(chuàng)始人臧敬五（Jingwu Zang）博士開始，都對免疫學有著深刻的認識與豐富的知識。
在大多數(shù)創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)還在關注PD-1/PDL-1的時候，天境生物憑借敏銳的行業(yè)嗅覺就已經(jīng)意識到當時的三五年后，PD-1/PDL-1的市場會變得非常擁擠，而免疫療法里卻還有很多新的領域、新的靶點。
“我們做CD47、CD73，前瞻性地將T細胞的免疫檢查點（checkpoint）擴展到巨噬細胞、NK細胞，及腫瘤微環(huán)境上”，她表示，“在免疫療法的領域，天境生物根據(jù)自身深厚的生物學知識做了很多前瞻性的判斷。”走到今天，天境生物的確走出了不一樣的路。在訪談過程中，申華瓊不斷強調“科學知識”及“差異化思維”的重要性。
比方說CD47，作為繼后PD-1， PD-L1之后的又一重要靶點，業(yè)內(nèi)對其最多的認識可能在于其結合紅細胞上的CD-47受體所帶來的溶紅細胞的風險。但天境生物的科學家們從設計的開始就有意的避開了這個風險。“我們從兩千多個分子中篩選到2個分子，結合位點正好規(guī)避了紅細胞的結合位點——只結合腫瘤，不結合紅細胞。所以不會殺傷紅細胞。”
乍聽之下，像是編故事。她進一步解釋：“我們做了很多試驗，發(fā)現(xiàn)紅細胞上有很多的糖基，而我們選擇的分子的結合位置剛好被糖基擋住了。”他們還反過來驗證，“如果把糖基去掉，就會和紅細胞結合。”而這個故事中，到目前最直接的證據(jù)是動物實驗。“我們的動物實驗中沒有出現(xiàn)其他公司產(chǎn)品引起的貧血情況。”今年這個項目已經(jīng)在美國開始臨床試驗了。“現(xiàn)在臨床試驗正在順利進行中”。
目前市場上，還有一些其他公司在攻堅CD47，也利用各自的方法規(guī)避其貧血的風險。例如有公司會通過很小的劑量先行占據(jù)紅細胞上的位置，再輸注治療劑量藥物。（這個方法叫priming）。但我們的不用，可以一開始就上治療劑量。”
申華瓊認為，這是一個完整的故事，從科學的設計，到分子的篩選，到臨床前證明當初的設想，再到臨床上的驗證。“這樣的創(chuàng)新令人興奮”。當然，這個產(chǎn)品最終能否通過驗證，還需要臨床數(shù)據(jù)來說話，因此，她表示，“我非常期待，這個項目的成功可以為患者帶去創(chuàng)新療法，滿足他們的實際需求。”
申華瓊博士和她的領導團隊
雙抗風險超想象，安全警戒要提高
雙抗也是現(xiàn)在業(yè)內(nèi)討論的熱點。天境生物也在做成立初始就在規(guī)劃雙抗的開發(fā)。前面提到，天境生物很早就把目光從PD-1/PDL-1轉向了免疫療法領域，他們還因此將一個PDL-1項目的單藥權益轉讓了。“我們保留了做雙抗的權益。”申華瓊說。
然而，雙抗的風險之高，超出了很多人的想象。“雙抗最大的挑戰(zhàn)是沒有多少人做過，所以我們并不完全清楚它的安全隱患。” 申華瓊告訴寫意君，如果用單抗相匹配的劑量去設計雙抗，“你可能會吃驚的看到有不少實驗動物無法耐受”。說到這里，她不自覺的流露出心疼的神情，“這不是嚇人，哪怕我們事前做好多研究，但對于毒性反應的認識不一定夠”。
竟是兩個靶點、兩個變數(shù)，一切變得更復雜。她表示：“我們對研發(fā)雙抗的困難性一定要有足夠的估計。” 遇到類似的棘手問題，要回到實驗室重新嘗試，“比如通過基因突變等手段，減低它的活性。”
雙抗在臨床上的風險也不小。
申華瓊認為必須靜下心來，小心的做。用小的劑量做較長的觀察。“以前3+3的方式，不能照搬。” 她認為在開始有必要讓病人一個一個地入組，“入組后，觀察到足夠時間，再做第二個病人。”
正因為面臨這些未知的風險，她一再重申：“不能按照以前的方法，只要求快快快！真的不能急功近利，因為每個小環(huán)節(jié)都會影響到整個項目的發(fā)展。”對于創(chuàng)新性很強的雙抗，目前來說，首先是要安全，然后才能談快速有效。”
她還提醒：“雙靶點引起的安全問題，臨床醫(yī)生并不一定很熟悉，所以，我們的安全警戒一定要提高。”她以免疫療法引起的細胞因子風暴為例，“醫(yī)生的處理能力也是隨著臨床研發(fā)的進展而提高的。”
跟最前沿的科學家一起
天境生物學術交流的氛圍很濃，不僅是部門內(nèi)部，部門之間，中國與美國團隊之間有很多講座，溝通，與外部的專家學者也有很多交流。這一點讓申華瓊特別興奮與高興。“走出去與醫(yī)院及學術界溝通，不斷學習前沿的知識，才能產(chǎn)生新的思維，才能做好轉化和臨床試驗設計工作。”申華瓊解釋。
天境生物在中國、美國都與頂級的專家，學校及醫(yī)院有很多的學術交流活動。“比如我們的CD73，是和吳一龍教授一起做的。”吳教授作為中國肺癌藥物臨床研究的大PI，能與其合作的都是重磅的項目。
天境生物的CD73與吳教授的合作從臨床前的轉化醫(yī)學就開始了。“對這種創(chuàng)新性很強的項目，我們想共同探索一條臨床研發(fā)的新模式，針對PD-1/PDL-1耐藥病人，尋找最佳的適應癥。又如具有first-in-class潛力的新型長效IL7， 正和李進教授合作開展相關的臨床試驗”。
跟專家合作時，申華瓊也采用了一種她以前一直想做的方式。
“我是帶領R&D團隊一起去的。”這個團隊的成員，在一般的公司里分散在Discovery、pre-clinical和Clinical三大部門，“跨部門的協(xié)作在大公司很難。
但在天境，團隊成員們可以真正的在一起做end-to-end的新藥研發(fā)。這是很難得的機會，團隊成長很快”。在美國，天境生物也有個團隊，定期去跟哈佛、耶魯、MD Anderson等學術中心溝通交流。
“我們希望跟最前沿的科學家一起，學到最新的知識，帶動下一波的創(chuàng)新。”她表示。“現(xiàn)在我們是接近frist-in-class，但將來，我們希望是引領first-in-class。”
不過，中國與美國，學術界與產(chǎn)業(yè)界之間交流的環(huán)境還需要進一步改善。
“做創(chuàng)新一定要多交流，要跨項目、跨地域、相互學習，才能把科學研究的成果盡快轉化成有利于病人的治療手段。”
除了希望與科學家們的交流能有所改善，申華瓊還希望中國的醫(yī)生們能更積極地參與到臨床試驗中，從而促進行業(yè)的發(fā)展。
“八年前我剛回來的時候，臨床醫(yī)生真的理解和支持臨床試驗的不多，這些年來，她能感受到中國臨床醫(yī)生在對臨床試驗上的態(tài)度轉變，“他們學得很快，在這方面的認識已經(jīng)變化很多，愿意去探索和嘗試些新的東西。”
申博士還表示，臨床試驗在美國寫進了治療的指南里，窮其所有的選擇以后可以告訴病人：“By the way，還有幾個臨床試驗你可以去參加。”——這變成了醫(yī)生的職責。
她建議中國的政府和醫(yī)療體系給予臨床研究更多的支持和激勵，讓醫(yī)生參加臨床試驗。正如前面提到的處理細胞因素風暴一樣，“醫(yī)生參加臨床試驗，也可以更好的提高診療水平。”
這些失敗的案例都是聰明人做出來的
申華瓊博士一直在關注創(chuàng)新藥品研發(fā)領域的失敗案例。“每一個失敗背后都有一個很長的故事。”她表示，失敗有千萬種因素，分析失敗，才有想方設法增加成功的機會。
通過對失敗案例的學習，可以為大家敲響警鐘，“讓中國的創(chuàng)新藥物研發(fā)公司盡量避免重蹈覆轍。”
她舉了個例子。她曾遇到一個項目，當時做某個適應癥明明效果很好，但這個公司卻覺得這個適應癥的商業(yè)價值不是很高，偏偏要去做另一個。最終因為科學依據(jù)的不足，痛心的失敗了。
“我們做設計的時候，應該更多的考慮科學的基礎在哪里，這樣才能增加成功的機會?；蛘哒f，在明明知道是與科學基礎相違背的情況下還要去碰運氣，這樣當然會失敗。”她指出。
當然，仔細分析失敗的案例，往往會發(fā)現(xiàn)與很多因素有關。”顯而易見的失敗沒有意義。”她表示。
而在創(chuàng)新藥物研發(fā)領域的失敗案例之所以值得借鑒，正是因為它們不是一目了然。“不要覺得自己很聰明，也不要覺得別人的失敗很簡單。事實上，很多失敗的案例是許多聰明人在一起造成的， 尤其臨床試驗，到了三期臨床試驗還有50%的失敗率，我們因此要靜下心來研究失敗的原因。”
采訪的時間很快結束了，申華瓊對新藥研發(fā)不倦的熱情給人留下深刻的印象。讓我們更加期待在即將到來的?9月6號?的臨床試驗失敗案例分析會上， 申華瓊作為大會主席，與大家分享案例。
專家簡介
申華瓊博士
天境生物研發(fā)及臨床開發(fā)總裁
申華瓊女士曾在國內(nèi)取得醫(yī)學學士及碩士學位，后赴美深造獲得印第安納大學生命科學博士學位并成為美國有處方權的執(zhí)照醫(yī)生，任職于印第安納大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院，作為臨床兼職教授的同時在禮來公司從事臨床藥物研發(fā)。
她還獲得國際糖尿病基金會專項研究基金獎勵進行內(nèi)分泌與代謝學博士后研究，在糖尿病及肥胖學的研究方面取得顯著成就。此后從事了精神病藥物學和臨床藥理學的博士后研究。
2009及2010年，連續(xù)兩年被授予“美國最佳精神心理醫(yī)生”的榮譽稱號。申華瓊博士曾在美國禮來，惠氏，輝瑞擔任全球臨床研發(fā)高管10多年后被輝瑞外派回國。后又加入恒瑞醫(yī)藥并幫助建立了創(chuàng)新藥臨床團隊，成功開拓了在澳洲及美國的臨床試驗。
后任強生中國開發(fā)中心總負責，副總裁，期間強生中國多個新藥通過CFDA審批上市。近兩年作為研發(fā)總裁及董事，幫助天境生物在中美建立了豐富的生物藥研發(fā)管線及團隊。
110102000668（1）號