躺著瘦要成真了！科學(xué)家找到打開人體“燃脂”開關(guān)的正確方式

眾所周知，人體內(nèi)存在白色脂肪（WAT）和棕色脂肪（BAT）兩類脂肪，前者是造成肥胖的“元兇”，而后者則是肥胖的“克星”，在低溫或化學(xué)刺激下，能夠通過脂肪酸氧化和生熱作用促進(jìn)白色脂肪的分解，加快新陳代謝。

也就說是，如果能夠開發(fā)出一種藥理激活棕色脂肪的方法，肥胖人士即使不運動也能夠達(dá)成減肥目標(biāo)。然而悲傷的是，目前藥理激活人體BAT的實驗往往都以失敗告終。

最近，來自丹麥哥本哈根大學(xué)和加拿大舍布魯克大學(xué)的研究人員終于找到了打開人體內(nèi)“燃脂”開關(guān)的有效方法，這將有助于人們開發(fā)出用于治療肥胖癥以及2型糖尿病的全新療法。相關(guān)研究報告于當(dāng)?shù)貢r間8月4日發(fā)表在《Cell metabolism》上。

doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.005

說到棕色脂肪的燃脂效果，就必須得提到β腎上腺素受體（β-AR），它介導(dǎo)了包括糖酵解和脂肪分解在內(nèi)的代謝變化。該受體分為β1、β2以及β3三個亞型，其中β3-AR此前被證實是激活小鼠體內(nèi)的BAT消耗多余能量、改善代謝健康的關(guān)鍵，正因為如此，人們認(rèn)為該受體很可能也在人體中發(fā)揮著同樣的作用。

不過，近年來β3-AR激動劑Mirabegron（一種用于治療膀胱過度活動癥的藥物）在治療肥胖癥的臨床實驗中卻表現(xiàn)不佳。在這項新研究中，研究人員對其中的原因進(jìn)行了探索。

錯誤的BAT靶點

首先，研究人員對Mirabegron在激活BAT和促進(jìn)人體全身能量消耗方面的作用進(jìn)行了研究。在對比了身材苗條的健康人士在低溫環(huán)境（18℃）以及Mirabegron刺激下的BAT氧化代謝情況后，研究人員發(fā)現(xiàn)，低溫環(huán)境導(dǎo)致的BAT活躍程度遠(yuǎn)超最高允許劑量（200ug）下Mirabegron介導(dǎo)的效果。

在低溫環(huán)境、低劑量（50ug）和高劑量（200ug）Mirabegron下人體激素和代謝物濃度

同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，最高允許劑量（200ug）下mirabegron增加的86%的能量消耗實際上與BAT激活無關(guān)，并且細(xì)胞內(nèi)脂解后釋放的總脂肪酸有很大比例的仍然保留在原位并最終在脂解的主要部位重新酯化。也就是說，β3-AR可能并不是激活BAT的開關(guān)。

于是，研究人員從先前的一項研究中獲取了來自人深頸區(qū)BAT細(xì)胞的RNA測序數(shù)據(jù)，并將其與小鼠中獲得的BAT數(shù)據(jù)進(jìn)行了對比，結(jié)果表明，β3-AR（ADRB3）是小鼠BAT中主要的β-AR亞型，在人體中幾乎無法檢測到，而β2-AR（ADRB2）則在人體BAT中大量存在，隨后是β1-AR（ADRB1）。

通過RNA測序分析確定深頸部脂肪組織活檢中三種β-AR亞型的相對基因表達(dá)

β2-AR才是激活人BAT的關(guān)鍵

難道，小鼠和人類的BAT“解鎖”方式不同？為了驗證這一點，研究人員觀察了有和沒有β2-AR拮抗劑ICI-118551情況下，由β2-AR激動劑formoterol、β3-AR激動劑mirabegron培養(yǎng)的人永生化細(xì)胞的最大脂解反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與formoterol相比，mirabegron需要達(dá)到更高濃度才能夠產(chǎn)生最大的脂溶反應(yīng)，并且ICI-118551能夠抑制該反應(yīng)。這些結(jié)果說明，β2-AR或許才是激活人體BAT的關(guān)鍵。

在隨后的實驗中，研究人員從四個志愿者身上獲取了BAT細(xì)胞并敲除了ADRB2 中的小干擾RNA（siRNA），此時ADRB2 mRNA水平被有效降低。在這樣的情況下，去甲腎上腺素和β2-AR激動劑formoterol介導(dǎo)的BAT細(xì)胞非偶聯(lián)呼吸顯著下降，說明BAT產(chǎn)熱功能下降。另外，研究人員同時對三種β-AR受體進(jìn)行瞬時敲除，發(fā)現(xiàn)僅在ADRB2敲除的情況下，去甲腎上腺素刺激的非偶聯(lián)呼吸減少。

棕色脂肪細(xì)胞β2-AR敲除削弱產(chǎn)熱效果

該報道的通訊作者、哥本哈根大學(xué)衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)院副教授Camilla Schéel認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)具有明確的治療應(yīng)用。“棕色脂肪的激活會消耗卡路里，提高胰島素敏感性，甚至影響食欲。我們的數(shù)據(jù)揭示了解鎖人類這些功能的先前未知的關(guān)鍵，這可能會對于患有肥胖癥或2型糖尿病的人來說意義重大”。

總之，這項研究表明，β2-AR是人體BAT細(xì)胞產(chǎn)熱和分解白色脂肪必不可少的成分。接下來，研究人員計劃今年秋天開展第二階段的研究，通過使用靶向β2-AR的藥物激活棕色脂肪以驗證其在燃脂方面的效果。