7月，阿諾醫(yī)藥開發(fā)的PI3K抑制劑Buparlisib（AN2025）在中國(guó)獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入國(guó)際多中心III期臨床，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC，簡(jiǎn)稱頭頸癌）。而更讓業(yè)界關(guān)注的地方是，這款代號(hào)AN2025的1類新藥，采取了頗為領(lǐng)先的全球同步開發(fā)策略。
阿諾醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO路楊
“我們應(yīng)該是國(guó)內(nèi)僅有的按照跨國(guó)藥企（MNC）標(biāo)準(zhǔn)做Global III期臨床的幾家藥企之一，”接受采訪時(shí)，阿諾醫(yī)藥CEO路楊回應(yīng)說，“這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)依藲W美、日本、中國(guó)等十幾個(gè)主流藥品市場(chǎng)的國(guó)家，并且于全球同步開展。”
此前的II期臨床，Buparlisib還拿到了同類型方案中的最佳數(shù)據(jù)。路楊表示，Buparlisib不僅是第一個(gè)將頭頸癌二線治療的中位生存期（mOS）拉高到10個(gè)月的藥物（行業(yè)的最佳數(shù)值約為6個(gè)月），而且實(shí)現(xiàn)40%左右的客觀緩解率（ORR）。
基于這一結(jié)果，美國(guó)FDA授予其快速審批通道資格（Fast-Track），并同意阿諾醫(yī)藥以O(shè)RR的期中分析結(jié)果提前申報(bào)NDA。
上述只是這支潛力股的冰山一角。除了AN2025，阿諾醫(yī)藥還有兩款進(jìn)入臨床的新藥。其中，可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒AN1004（Pelareorep）項(xiàng)目，也獲得FDA的Fast-Track；潛在FIC腫瘤免疫AN0025（EP4拮抗劑）項(xiàng)目，1b期臨床數(shù)據(jù)已在2019年ESMO上公布。
要知道，如果從股份制改革更名算起，阿諾醫(yī)藥才成立四年。這不得不讓公眾對(duì)這家杭州創(chuàng)新藥企業(yè)產(chǎn)生濃厚的興趣。
臨床管線、自研平臺(tái)、全球人才機(jī)制
阿諾打造“中國(guó)速度”的三個(gè)“引擎”
在阿諾醫(yī)藥官網(wǎng)的管線介紹頁(yè)面，阿諾醫(yī)藥只列出了三款臨床階段的產(chǎn)品。通過進(jìn)展示意圖，訪問者可以看到AN1004和AN2025都已進(jìn)入三期臨床階段。而要理解支撐阿諾醫(yī)藥快速推進(jìn)項(xiàng)目的立足點(diǎn)，顯然也需在圖片之外挖掘。
值得注意的是，AN2025的IND獲批時(shí)間，多少透露出阿諾醫(yī)藥的臨床開發(fā)策略優(yōu)勢(shì)。在國(guó)家藥品審評(píng)中心同意阿諾醫(yī)藥提交的III期臨床試驗(yàn)方案之前，AN2025已經(jīng)順利獲得美國(guó)、加拿大藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。
“阿諾采用的思路，是先在歐洲和美國(guó)完成早期的藥效驗(yàn)證，然后在III期臨床時(shí)，引入中國(guó)作為其中一個(gè)注冊(cè)上市地進(jìn)行開發(fā)。”路楊解釋在中美之間臨床速度相差較大的問題時(shí)說，“之所以選擇這樣的開發(fā)方式，一方面是因?yàn)闅W美的臨床Leading PI相對(duì)來說有更加豐富的一期臨床經(jīng)驗(yàn)。其次，我們開發(fā)的都是First In Class藥物，現(xiàn)階段，來自于歐美的早期臨床數(shù)據(jù)，更能被業(yè)界所認(rèn)可。”
不過，阿諾醫(yī)藥在開發(fā)策略的具體組合上，要顯得更為靈活。從諾華引進(jìn)AN2025時(shí)，這一項(xiàng)目已采用歐美的CDMO機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床樣品生產(chǎn)。出于產(chǎn)品快速上市的考量，阿諾醫(yī)藥并沒有進(jìn)行CDMO的變更。而AN0025尚在早期臨床，涉及較多的臨床藥品生產(chǎn)，阿諾醫(yī)藥便選擇將之放在國(guó)內(nèi)，與藥明康德合作推進(jìn)。
更為重要的助推引擎，則是阿諾醫(yī)藥建立起的腫瘤靶點(diǎn)驗(yàn)證和篩選平臺(tái)。
據(jù)阿諾醫(yī)藥生命科學(xué)部負(fù)責(zé)人何南海博士介紹，這一PIT-2D（Platform for Immune Therapeutics Discovery and Development）免疫藥物開發(fā)平臺(tái)，不僅可以用來快速鑒定I/O藥物對(duì)免疫細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以有效地評(píng)估不同I/O藥物在聯(lián)用上的潛力和相應(yīng)的毒副作用，為免疫藥物的早期開發(fā)提供了“一站式”的解決方案。
“通過對(duì)一系列已上市的、對(duì)免疫系統(tǒng)有著不同功效的藥物在擁有‘全鏈條’I/O免疫反應(yīng)體系的PIT-2D平臺(tái)上的測(cè)試和分析，我們開發(fā)出了相應(yīng)算法，來有效地預(yù)測(cè)I/O藥物的成藥性、聯(lián)用性以及后期的可開發(fā)性。”何南海進(jìn)補(bǔ)充說。
“畢業(yè)于名校美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的何博士是非常出色的科學(xué)家，當(dāng)時(shí)已經(jīng)拿到美國(guó)多所高校助理教授的Offer。他到阿諾后，主導(dǎo)了很多創(chuàng)新的生物學(xué)機(jī)制探索，包括搭建了阿諾現(xiàn)在的PIT-2D平臺(tái)。”路楊回憶，為了打動(dòng)這位同學(xué)一起創(chuàng)業(yè)，他先后數(shù)次飛往美國(guó)，跟何南海及其家人反復(fù)溝通。這種態(tài)度也為阿諾醫(yī)藥攢聚了一大批優(yōu)秀的科研人員。
多元、激情、效率，是路楊給這支30多人管理團(tuán)隊(duì)的描述。阿諾醫(yī)藥容納了多國(guó)人士，他們擁抱創(chuàng)新，同時(shí)保持高效。公司內(nèi)部把“接受科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)，厭惡除了科學(xué)之外的任何風(fēng)險(xiǎn)”奉為行動(dòng)準(zhǔn)則。為了達(dá)成目的，路楊構(gòu)建了一個(gè)開放的科學(xué)討論與決策環(huán)境：“我們不會(huì)注重行政級(jí)別的高低，更多是從科學(xué)的角度來劃分話語(yǔ)權(quán)，只要你的科學(xué)是正確的。”
事實(shí)證明，這樣的人才協(xié)作機(jī)制讓阿諾醫(yī)藥闊步向前。以License in 衛(wèi)材的E7046（EP4拮抗劑，現(xiàn)代號(hào)為AN0025）為例，通常大公司對(duì)引進(jìn)產(chǎn)品的評(píng)估調(diào)研需要做幾個(gè)月，但在阿諾醫(yī)藥，這個(gè)周期只花了兩個(gè)星期，且并沒有因?yàn)榍罂於档唾|(zhì)量，跳過環(huán)節(jié)。
腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy）
阿諾醫(yī)藥“C藥”戰(zhàn)略：后PD-1時(shí)代腫瘤免疫治療的新出口
除了與速度相關(guān)聯(lián)的“全球新”，阿諾醫(yī)藥創(chuàng)立之初便定位通過腫瘤免疫治療，把癌癥作為一種非致命乃至可治愈的疾病進(jìn)行攻克?？蓡栴}是，自2014年2個(gè)PD-1抗體藥物相繼獲批上市，抗癌進(jìn)入免疫治療時(shí)代，這一賽道的競(jìng)爭(zhēng)已頗為激烈。
“因?yàn)樵谀[瘤免疫治療1.0時(shí)代，它本身就是一個(gè)‘跨代’的革命性技術(shù)。換句話說，腫瘤免疫療法處于非常早期，所以但凡在此基礎(chǔ)上做出一點(diǎn)微創(chuàng)新，你都可以獲得很大的成功。”路楊認(rèn)為，“隨著微創(chuàng)新的紅利消退，失敗風(fēng)險(xiǎn)走高，雖然業(yè)界出現(xiàn)部分公司將重心轉(zhuǎn)到靶向治療領(lǐng)域，但這更多是一個(gè)暫時(shí)的停滯。”
路楊以智能手機(jī)取代功能手機(jī)的趨勢(shì)打比方，相信免疫治療仍舊是腫瘤治療的主要方向。而拐點(diǎn)的出現(xiàn)，則在于提升免疫治療的有效率。
如果把單獨(dú)使用CAR-T/PD-(L)1 抑制劑看作是第一代腫瘤免疫治療，把PD-(L)1 抑制劑聯(lián)合化療等其他療法聯(lián)用看作是第二代腫瘤免疫治療，二者在實(shí)體腫瘤病人中的ORR分別在20%和40% 左右。這明顯不能滿足臨床的需求，想要實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫療法替代傳統(tǒng)治療手段，前提是達(dá)到極高的響應(yīng)率、極長(zhǎng)的生存期，以及極低的不良反應(yīng)（AE）。
阿諾醫(yī)藥的目標(biāo)正是在此。按照其設(shè)想，作為第三代腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy），最終可以達(dá)到極高的ORR。
從作用方式上區(qū)分，當(dāng)前的腫瘤免疫治療大體有兩條路徑，一是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)。PD-1、CTLA-4等分子表達(dá)于免疫細(xì)胞上，能抑制免疫細(xì)胞功能，使腫瘤發(fā)生逃逸，所以有必要對(duì)其干預(yù)；二是針對(duì)T細(xì)胞。借助細(xì)胞工程技術(shù)，增強(qiáng)和激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細(xì)胞。阿諾醫(yī)藥所開發(fā)的雞尾酒療法，將這兩種思路結(jié)合，并引入其他免疫療法進(jìn)行聯(lián)用，最大效率地治療絕大多數(shù)實(shí)體瘤。
“市面上還未出現(xiàn)這種治療方案，而這也會(huì)成為阿諾的在I/O領(lǐng)域的‘殺手锏’。”路楊透露，阿諾醫(yī)藥內(nèi)部將這一項(xiàng)目稱為“C藥”，當(dāng)它推向臨床后，有望改變現(xiàn)在的腫瘤治療格局。“我們認(rèn)為，未來手術(shù)將不再成為中早期腫瘤患者的治療選擇，首先使用‘C藥’，80%-90%患者的腫瘤就可以得到控制，后續(xù)也能通過長(zhǎng)期服用‘C藥’維持長(zhǎng)期的生存。”路楊進(jìn)一步設(shè)想。
當(dāng)寫意君問及，對(duì)三四個(gè)藥物的聯(lián)用，臨床階段會(huì)否增加更多的工作，來驗(yàn)證出一個(gè)具備優(yōu)勢(shì)的組合時(shí)？路楊指出，理論上確實(shí)如此，但由于阿諾醫(yī)藥的產(chǎn)品并非同一時(shí)間進(jìn)入臨床，所以當(dāng)最后一個(gè)藥物進(jìn)行聯(lián)用時(shí)，之前的AN1004、AN2025、AN0025等可能已經(jīng)獲批上市。這些基礎(chǔ)，都將為后續(xù)的“C藥”開發(fā)提供幫助，減少難度。
真正讓路楊在意的是經(jīng)過“C藥”治療后，仍出現(xiàn)腫瘤逃逸的那極小部分患者。“比如說，5年、10年以后，腫瘤細(xì)胞可能把 MHC（主要組織相容性復(fù)合體）給甩掉了，T細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤，到時(shí)候用什么技術(shù)手段去治療腫瘤？這就是下一步需要考慮的問題了。”路楊說，阿諾醫(yī)藥在“C藥”戰(zhàn)略之外，已開始對(duì)后一種情況進(jìn)行布局。
深耕藥物開發(fā)，合作推進(jìn)商業(yè)化
力爭(zhēng)每年新增1-2個(gè)臨床產(chǎn)品
“C藥”戰(zhàn)略并非無源之水，其雛形就來自阿諾醫(yī)藥的合作探索。
2019年1月，基于AN0025在臨床前研究中的良好表現(xiàn)，阿諾醫(yī)藥與默沙東達(dá)成協(xié)議，共同開展AN0025聯(lián)合PD-1單抗Keytruda用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌和尿路上皮細(xì)胞癌等五種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。
“在合作方式上，默沙東免費(fèi)提供‘K藥’（Keytruda），跟阿諾的EP4拮抗劑AN0025來進(jìn)行試驗(yàn)。具體的臨床費(fèi)用由阿諾來承擔(dān)，默沙東擁有這個(gè)聯(lián)用進(jìn)入III期臨床之后的優(yōu)先合作權(quán)。”路楊稱，AN0025還會(huì)同其他的腫瘤免疫治療藥物開展更多的組合探索，以支持適應(yīng)癥擴(kuò)展和市場(chǎng)開發(fā)，“最快在今年9月份，阿諾將對(duì)外披露一個(gè)deal，目前還在另外一個(gè)大公司內(nèi)部的審批流程中。”
此前的公開報(bào)道顯示，前列腺素E2（PGE2）和其受體EP4能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性的腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤的進(jìn)展起到關(guān)鍵作用。EP4拮抗劑通過與前列腺素E2（PGE2）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到EP4受體上，可以反轉(zhuǎn)PGE2的腫瘤免疫抑制作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。這種機(jī)制也為阿諾醫(yī)藥的腫瘤免疫治療提供可能。
路楊還認(rèn)為，不僅在AN0025項(xiàng)目上，整個(gè)腫瘤免疫治療的突破都有賴于學(xué)術(shù)界、工業(yè)界等多方努力。“每年工業(yè)界做那么多的臨床實(shí)驗(yàn)，背后都需要我們對(duì)科學(xué)有非常深入的理解，對(duì)未來技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)判。“
“阿諾的成就是來自現(xiàn)有的一些研究結(jié)果，從這一點(diǎn)上說，我們是非常擁抱合作的。”路楊繼續(xù)說，“就像‘C藥’，也是以往大量的腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)，讓我們看到腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域這類方向，進(jìn)而做出有價(jià)值的選擇。”
對(duì)于未來的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化，阿諾醫(yī)藥同樣有自己的考量。讓寫意君感到詫異的是，雖然國(guó)內(nèi)的政策環(huán)境利好，有些園區(qū)條件也相當(dāng)優(yōu)越，阿諾醫(yī)藥至今沒有自建生產(chǎn)基地的想法。
“國(guó)內(nèi)有些藥企起步早，MAH制度不夠完善，CDMO行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)還不明朗，這些時(shí)代背景因素促成它們有自建工廠的必要。但現(xiàn)在環(huán)境不一樣了，外國(guó)的頭部MNC其實(shí)已在精簡(jiǎn)它們的工廠資產(chǎn)，這變成另一個(gè)趨勢(shì)。”
路楊給阿諾醫(yī)藥的定位始終圍繞著全球首創(chuàng)新藥研發(fā)，核心是創(chuàng)新，在現(xiàn)有的資源下，盡快把新藥推向市場(chǎng)是第一要?jiǎng)?wù)，因此公司要把錢花在刀刃上。
除了進(jìn)入臨床的三款新藥外，阿諾醫(yī)藥目前儲(chǔ)備了多款臨床前在研產(chǎn)品。路楊希望，未來阿諾醫(yī)藥每年可以新增1-2個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，通過不同階段的管線組合，形成自身持續(xù)擴(kuò)大的社會(huì)與商業(yè)價(jià)值。
110102000668（1）號(hào)