阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，自1907年被發(fā)現(xiàn)以來，醫(yī)學(xué)上對阿爾茨海默癥的治療一直未取得良好的效果。近日，筆者專訪了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所景乃禾研究員，他所帶領(lǐng)的團隊正在積極探索用干細胞治療阿爾茨海默癥的可能性。
景乃禾
景乃禾教授二十年來一直從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的分子機制和多能干細胞神經(jīng)定向誘導(dǎo)分化的調(diào)控機制研究。近幾年，考慮到“生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該和人類健康緊密相連”，景教授將研究方向轉(zhuǎn)向了神經(jīng)退行性疾病，其中一個重要工作就是誘導(dǎo)人多能干細胞分化為具有特定功能的神經(jīng)元，探索干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的可能性。
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Aβ假說
作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茲海默癥起病隱匿、多發(fā)于中老年群體。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會公布的“2018年阿爾茨海默病事實和數(shù)字”報告，到2025年，65歲及以上的老年阿爾茨海默病患者數(shù)量將達到710萬，比2018的550萬同齡患病人數(shù)增加了近29%。除非醫(yī)學(xué)突破的發(fā)展，到2050年，65歲及以上老年阿爾茨海默癥患者的人數(shù)可能會從550萬人增加到1380萬人，幾乎是原來的三倍。
結(jié)合已有研究，AD典型的病理特征包括：老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和大量的神經(jīng)元死亡。其中，老年斑的主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)纖維纏結(jié)主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生出“兩大陣營”：Aβ學(xué)說和Tau學(xué)說。
目前，全球?qū)τ诎柎暮Ｄ〉难芯慷鄠?cè)重在藥物治療。在進入臨床試驗的AD類藥物中，基于Aβ學(xué)說的藥物占比約43%，Tau學(xué)說的藥物占比約10%，其它機制類藥物占比47%。
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不隨大流的科學(xué)家
雖然“淀粉樣蛋白假說”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說，但是包括禮來、默沙東等醫(yī)藥公司在內(nèi)的多款抗Aβ藥物均以失敗告終，這讓很多人開始懷疑它的正確性。
其實早在阿爾茨海默癥發(fā)作前15-20年，有毒的β-淀粉樣蛋白分子就已在患者大腦中積累。當患者意識受到損害時，其腦內(nèi)的神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，進而導(dǎo)致腦萎縮。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，很難挽救已經(jīng)死亡的神經(jīng)元。
景教授認為，很多依據(jù)Aβ假說研發(fā)的藥物都失敗了，這就提醒我們需要從新的角度考慮阿爾茨海默癥的致病因素。他介紹說，目前研究阿爾茨海默癥有不少不同的角度，比如上海市中山醫(yī)院的鐘春玖教授從新陳代謝入手解決問題。有研究稱阿爾茨海默癥為“三型糖尿病”，許多研究表明，胰島素抵抗引起的腦部病變，會引起阿爾茨海默癥。
在他的實驗室，我們同樣看到了“不同”——利用干細胞治療阿爾茨海默癥。“針對某一類優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類神經(jīng)元補回去，是否就可以恢復(fù)部分腦認知功能？”帶著這樣的思考，他開始了不一樣的研究。
結(jié)合多年對“干細胞”的研究累積，景乃禾及其團隊建立了一種體外神經(jīng)誘導(dǎo)的方法，把胚胎干細胞誘導(dǎo)分化成基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。然后將這些前體細胞移植入阿爾茨海默病模型鼠的腹側(cè)前腦部位。幾個月后發(fā)現(xiàn)，注射了乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞的模型小鼠，它們的學(xué)習(xí)、記憶等行為學(xué)能力得到了一定程度的改善。研究結(jié)果于2015年發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。
最初這一想法并沒有得到其它團隊的支持，如今回首當初的選擇，景教授笑著說：“一開始我也覺得這不可行，但不可能的事，如果不去做，就永遠不可能。”
2002年以來，禮來、輝瑞、羅氏等跨國藥企先后投入2,000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個，藥品研發(fā)失敗率高達99.6%，被稱為制藥界的“珠穆朗瑪峰”。目前為止，被美國FDA批準的AD藥物總共只有五個。
對此，景教授認為，大多數(shù)藥物的研發(fā)思路都是如何減少或者降低Aβ這個多肽的產(chǎn)生，然而緊靠“堵”是不夠的。因為Aβ的堆積在很早之前就發(fā)生了，這中間大量的神經(jīng)元死亡。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，并不能補充死亡的神經(jīng)元，所以三期臨床試驗中，藥物想要改善病人受損的認知能力就比較困難。
03
迎難而上
用干細胞治療阿爾茨海默癥是一個全新的領(lǐng)域，新的機遇也帶來了新的挑戰(zhàn)。景乃禾教授說道，“首先需要考慮選擇什么細胞、應(yīng)用在什么地方，這些都是未知的。最開始，我們認為腹側(cè)前腦有一類特定的神經(jīng)元，對海馬和大腦皮層有特殊的投射，可能對學(xué)習(xí)記憶和認知有重要作用，所以我們前幾年的工作主要是把干細胞誘導(dǎo)到這一類特定的神經(jīng)元中，進而移植入阿爾茨海默癥小鼠的腹側(cè)前腦中，觀察行為學(xué)上的修復(fù)，我們看到有意義的結(jié)果。”
近幾年，景乃禾發(fā)現(xiàn)，特定的神經(jīng)元不一定是最佳的選擇，所以他們想探索是否可以使用人的神經(jīng)干細胞，因為它們的分化能力可能更強。結(jié)果證實，將這類干細胞注入AD小鼠大腦的海馬區(qū)，其認知功能損傷確實得到很好的修復(fù)。
今年景乃禾研究組的重點方向?qū)⑥D(zhuǎn)向靈長類動物。“這也意味著更多的挑戰(zhàn)，因為靈長類目前還沒有合適的阿爾茨海默病動物模型。”景教授如是說。
04
結(jié)語
采訪的最后，對于科研，景乃禾教授表示國內(nèi)整體科研水平在不斷地提高。他還提到，做科研可以考慮針對重大社會需求的，因為這些問題的解決能夠極大地減輕社會和家庭的負擔。雖然這也意味著很困難，但難題如果不做，就永遠解決不了。
110102000668（1）號