《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》[1]中明確提出注射劑需開展包裝材料和容器的相容性研究。同時公眾對藥品的安全意識也在不斷加強，對由包裝系統(tǒng)引發(fā)的安全性問題關注度也日益增加，各國也出臺了相應的法律法規(guī)及指導原則?！痘瘜W藥物注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》[2]、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》[3]、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》[4]等。本文結合實際工作中的一些經(jīng)驗對相應指導原則進行了解讀，可供大家借鑒。
包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件，包括直接接觸藥品的包裝組件和起額外保護作用的次級包裝組件。作為藥品包裝組件，一方面應滿足包裝系統(tǒng)對密封性的要求，為藥品提供保護并符合包裝預期的使用功能；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性風險的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料，影響藥品的質量、療效和安全性。本文主要從相容性研究的過程和主要內(nèi)容兩個方面進行解讀。
1相容性研究的過程
參考相關指導原則，包裝系統(tǒng)相容性研究過程主要可分為以下六個部分。
圖1 包裝系統(tǒng)相容性研究過程
01
信息的收集及評估
? 確認包裝系統(tǒng)各組件的法規(guī)符合性、質量標準符合性并獲得證明性材料；
? 收集包裝系統(tǒng)各組件的配方信息、加工助劑信息、清洗劑及清洗方式等基本信息，以便獲得添加劑及引入雜質信息用于研究；
? 收集與藥品相關的處方組成、關鍵工藝參數(shù)、規(guī)格、裝量、儲存條件、給藥途徑、給藥方式和每日最大臨床使用劑量等信息，以便確定提取條件及雜質研究限度。
02
擬定研究方案
根據(jù)包裝系統(tǒng)和藥品的特點，合理設計提取試驗和/或模擬提取試驗，方案需結合USP章節(jié)<1663>[5]、<1664>[6]、<660>[7]、<661>[8]中相關內(nèi)容進行設計，對于存在多種包裝規(guī)格相同材質的品種，宜首選比表面積最大的包裝系統(tǒng)進行提取試驗，對于不同包裝材質或者不同來源的均需進行提取試驗研究。參考 YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》[9]中相關要求，提取試驗和/或模擬提取試驗需對3批空包裝系統(tǒng)進行研究。
03
提取試驗和/或模擬提取試驗
? 采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴苛的條件下，對包裝系統(tǒng)各組件或整個包裝系統(tǒng)進行提取試驗和/或模擬提取試驗，對包裝系統(tǒng)各組件中的可提取無機物和有機物進行定性定量研究，用化學分析的方式進行初步風險評估，預測可能潛在的目標浸出物，并依據(jù)研究過程中獲得已知可提取物的種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導后續(xù)的浸出物研究；
? 安瓿瓶和注射劑瓶需首先評估玻璃脫片風險，可參考《ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗標準指南》[10]，取0月的樣品在加速條件下進行侵蝕實驗，在短期內(nèi)得到相當于長期條件的產(chǎn)品，同時用氫氧化鈉溶液制備陽性對照樣品，采用掃描電子顯微鏡(SEM)進行檢測，同時關注 Si、B 和 Al 元素的變化趨勢及突躍點，突躍點可能預示著較高的脫片風險。
04
浸出物研究
采用所使用包裝系統(tǒng)的擬市售包裝的藥品(3批)進行浸出物研究(遷移試驗)。對浸出物的檢測方法進行充分的方法學研究，確認檢測方法可專屬、準確、靈敏、穩(wěn)定地檢出浸出物。遷移試驗一般可與藥品穩(wěn)定性研究一同設計，檢測穩(wěn)定性試驗相應時間點藥品中的浸出物，觀察浸出物的變化趨勢，對試驗數(shù)據(jù)進行必要的統(tǒng)計分析和總結。
(注：吸附試驗一般與藥品穩(wěn)定性試驗同時進行，相容性研究可不再考察。)
05
可提取物和/或浸出物安全性評估
采用列表的方式對可提取物和/或浸出物進行安全性評估，可采用PDE法、SCT或QT法、TTC法等計算有機物雜質限度，可采用結構活性數(shù)據(jù)庫及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學參考文獻獲得數(shù)據(jù)進行毒性評估；可參考 ICH Q3C[11]、ICH Q3D[12] 和 ICH M7[13] 雜質評估思路進行雜質評估。
06
相容性評估結論 通過提取試驗、模擬提取試驗和遷移試驗結果及安全性評估結果確定包裝系統(tǒng)與藥品是否相容，包裝系統(tǒng)是否適用。
2 相容性研究的主要內(nèi)容
01
提取試驗設計
圖2 提取試驗設計
? 提取介質：純化水、酸性緩沖溶液( pH 應不高于藥品實際處方，一般選擇 pH2.5 緩沖液)、堿性緩沖溶液( pH 應不低于藥品實際處方，一般選擇 pH10.0 緩沖液)、復溶后藥液/藥液(如活性成分干擾檢測，可選擇不含活性成分的空白制劑溶液)、乙醇水溶液(有機相比例應不低于藥品實際處方，一般選擇50%乙醇溶液)、正己烷或二氯甲烷(僅適用于氣霧劑或特定用途)；
? 提取條件（溫度、時間）：一般需考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，例如凍干工藝中最高溫度下的持續(xù)時間、終端滅菌溫度及持續(xù)時間、配液灌封過程中的最高溫度及持續(xù)時間。一般選擇40℃/60℃/121℃；30分鐘/60分鐘/12小時/24小時，可根據(jù)工藝特點選擇試驗設備，烘箱、震蕩水浴槽或滅菌器；
? 提取方式：參考藥品生產(chǎn)工藝信息及藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般采取剪碎浸泡震蕩提取或整套裝置震蕩提取(可采用正立、倒置方式)。其中覆膜膠塞可根據(jù)其覆膜作用采用整個完整膠塞浸泡提取不進行剪碎處理。
02
浸出物試驗設計
圖3 浸出物試驗設計
? 試驗條件：參考說明書中貯藏條件及品種特點，結合 ICH 指導原則和中國藥典穩(wěn)定性指導原則擬定穩(wěn)定性放樣條件，一般穩(wěn)定的品種考察條件：
加速：40℃±2℃，75%±5%或30℃±2℃，65%±5%；
長期：25℃±2℃，60%±5%；
? 試驗時間：按照產(chǎn)品效期進行放樣點設計，并增加高于效期點的放樣點，一般按照加速3月、加速6月、長期6月、長期12月、長期24月、效期點、效期以上點。存在多規(guī)格的品種穩(wěn)定性考察樣品各規(guī)格均需檢測，同時關注不同材質包裝系統(tǒng)的放樣方式，一般玻璃安瓿及半滲透材質可選擇平放，注射劑瓶+膠塞可選擇正立和倒置均放置(例如加速3月、加速6月、長期6月、效期點關鍵點均檢測，其他常規(guī)放樣點首選倒置方式樣品進行檢測，如雜質無明顯變化同時考慮元素雜質的浸出風險較低，故可不再檢測正立樣品。
? 考察項目：通過提取試驗、模擬提取試驗(浸出物預試驗)進行有機物及無機物評估，確定需繼續(xù)進行浸出物研究的雜質。其中 Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Si、B、Al 13種元素需研究。
03
可提取物和浸出物檢測方法
元素雜質使用 ICP-MS、ICP-OES、AAS 等儀器進行半定量和/或定量分析；有機物雜質使用 GC-MS、LC-MS、HPLC、IC、GC 等儀器進行半定量和/或定量分析。
04
可提取物和浸出物檢測方法驗證
參考中國藥典指導原則 9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》[14]進行方法驗證:
? 半定量方法需進行系統(tǒng)適用性和靈敏度驗證；
? 定量方法需進行專屬性、靈敏度、線性和范圍、精密度、準確度等驗證。
05
可提取物和浸出物的評估分析
圖4 可提取物和浸出物的評估分析
? 已知添加成分
? 從信息收集獲得已知添加成分，通過文獻調(diào)研獲得人每日允許暴露量(PDE)進行半定量評估；
? 如無法獲得 PDE 值可參考 ICH Q3C、ICH Q3D 和 ICH M7 等指導原則，通過 LD50、TD50、LOEL、NOEL 等數(shù)據(jù)進行轉化得到評估限度。毒性數(shù)據(jù)可從結構活性數(shù)據(jù)庫，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO 和 TOXCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學參考文獻中獲得。
? 經(jīng)積累的可能存在的成分
由于彈性體的組成較復雜且存在較多的變更風險，故積累建立彈性體的可提取物數(shù)據(jù)庫很有必要，評估思路同已知添加成分。
? 需特殊關注的物質
對于亞硝銨類、多環(huán)芳烴類、2-巰基苯并噻唑及指導原則中收錄的需關注的物質建立經(jīng)驗證的方法進行定量分析，以保證特殊關注雜質在包裝系統(tǒng)中質量可控。
? 未知成分
按照美國產(chǎn)品質量研究所(PQRI)[15]中推薦的非腸道途徑產(chǎn)品的安全性閾值(SCT)為 1.5μg/天，界定閾值(QT)為 5μg/天，結合日服用最大藥量計算得到分析評價閾值(AET)，同時結合檢測儀器的特點選擇合適的內(nèi)標進行半定量評估，對未知雜質進行分析鑒定，經(jīng)鑒定可能有4種結果，確定的、可能的、不確定的、未知的，分別根據(jù)鑒定結果進行再評估。
06
安全性評估及結論
? 可提取物
? 對于不超過 AET 的可提取物，可界定該提取物導致的安全性風險小，在后續(xù)的浸出物研究試驗中可不對該提取物進行研究；
? 對于高于 AET 的可提取物，需進行鑒別或結構確認以及半定量分析，進行初步毒理學評估以判斷該物質是否對人體有害。
1、若該提取物對人體無特殊安全性風險，則在后續(xù)的浸出物研究試驗中可不對該提取物進行研究;
2、若該提取物對人體有特殊的安全性風險或具有結構活性關系(SAR)的相關風險，則需在后續(xù)的遷移試驗中進行該提取物的研究。
? 浸出物
? 如果浸出物含量低于人體每日允許暴露量(PDE)或 SCT 時，可認為浸出物的水平對人體產(chǎn)生的風險是可以接受的；
? 如果浸出物的含量高于 PDE ，則認為浸出物的水平所產(chǎn)生的風險是不可以接受的。如確定為包裝系統(tǒng)中的部分組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；
? 如果浸出物的含量高于 SCT ，需對化合物進行鑒定，并明確是否存在警示結構。如存在警示結構，建議進行該浸出物的細菌回復突變(Ames)試驗；如其 Ames 試驗結果為陽性，并確定為包裝系統(tǒng)中的某個組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；如不存在警示結構，則該浸出物的含量不得超過 QT 值，否則應進行毒理學評估。
參考文獻：
[1] 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[2] 《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[3] 《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[4] 《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》
[5] USP<1663> Assessment of Extractables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[6] USP<1664> Assessment of Drug Product Leachables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[7] <660> ConTAINERS —GLASS
[8] <661> ConTAINERS —PLASTICS
[9] YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》
[10] 《ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗標準指南》
[11] 殘留溶劑指導原則 Q3C(R7)
[12] 元素雜質指導原則 Q3D(R1)
[13] M7評估和控制藥物中 DNA 反應性(致突變)雜質以限制潛在的致癌風險行業(yè)指南
[14] 中國藥典2020年四部指導原則 9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》
[15] PQRI美國產(chǎn)品質量研究所-Product Quality Research Institute.
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