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科普||臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)你知道多少?

發(fā)布日期:2021-01-11   來源:新領(lǐng)先藥迅   作者:Syrena   瀏覽次數(shù):5
核心提示:藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、操作、分析、評(píng)價(jià)以達(dá)到預(yù)期目的。一旦根據(jù)新藥研發(fā)的需要確定了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的目的,那么就要確定與之相應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)包括設(shè)計(jì)方法的選擇、避免偏性的方法(對(duì)照、隨機(jī)、設(shè)盲、樣本量)、受試者的選擇、劑量和治療方案、療效和安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法等方面[1,2]。 本文主要從對(duì)照試驗(yàn)、樣本量、受試者的選擇等方面進(jìn)行討論。

導(dǎo)語


       藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、操作、分析、評(píng)價(jià)以達(dá)到預(yù)期目的。一旦根據(jù)新藥研發(fā)的需要確定了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的目的,那么就要確定與之相應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。 


       臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)包括設(shè)計(jì)方法的選擇、避免偏性的方法(對(duì)照、隨機(jī)、設(shè)盲、樣本量)、受試者的選擇、劑量和治療方案、療效和安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法等方面[1,2]。 


       本文主要從對(duì)照試驗(yàn)、樣本量、受試者的選擇等方面進(jìn)行討論。


對(duì)照試驗(yàn)

驗(yàn)證或證實(shí)試驗(yàn)藥物療效的臨床試驗(yàn)(II期和III期)往往采取對(duì)照試驗(yàn)(comparative study)的設(shè)計(jì)進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)藥物與對(duì)照劑的條件可采取雙盲或開放式臨床對(duì)照試驗(yàn)。


      含義和目的

?含義:在對(duì)照試驗(yàn)中,除了試驗(yàn)組,還要設(shè)立對(duì)照組。試驗(yàn)組采用試驗(yàn)藥進(jìn)行治療,而對(duì)照組的受試者則給予對(duì)照藥(control)。

 

?目的:比較試驗(yàn)藥物與對(duì)照品的治療效果或安全性的差別在明確的統(tǒng)計(jì)假設(shè)的前提下有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

 

臨床治療中所獲得的療效可能是由藥物引起的,也可能是由其他因素引起的,例如有的受試者在住院休息過程中病情即可減輕,有些疾病本身就是自愈性的;而有的療效是安慰劑效應(yīng)(placebo effect)的結(jié)果。

 

此外還存在霍桑效應(yīng)(Hawthorne effect),即人們因?yàn)槌蔀檠芯恐斜魂P(guān)注和觀察的對(duì)象而在心理和行為上發(fā)生改變的傾向。因此,當(dāng)A藥與B藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí),首先要確認(rèn)這種差別是藥物的藥理作用引起的,還是非藥物因素引起的。通過對(duì)照試驗(yàn)可以排除或扣除非藥物因素的影響,可以提高判斷研究結(jié)果的因果推論的可靠性。


分類

 

對(duì)照藥可以是已知的有效藥物,即陽性對(duì)照(active control);也可以是不含活性成分的物質(zhì),即安慰劑對(duì)照(placebo control)。兩組受試者的條件要相似,以便于比較兩組的治療效果。

 

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陽性對(duì)照

 

出于對(duì)受試者倫理的考慮,采用安慰劑對(duì)照在試驗(yàn)中并不總是可行的,在更多臨床試驗(yàn)中往往采用已知陽性藥品作對(duì)照。選擇陽性對(duì)照藥品一般遵循下列原則

 

?  已獲準(zhǔn)上市且在市場使用了一定時(shí)間的藥品;

?  療效和安全性肯定、明確的藥品;

?  適應(yīng)癥、作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物相同或相似的藥物;

?  優(yōu)選給藥途徑和劑型相同的藥品,以便設(shè)盲;

?  對(duì)仿制藥品一般采用原廠被仿制藥品作陽性對(duì)照,以觀測療效是否優(yōu)于或不次于被仿制藥品。

 

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安慰劑對(duì)照

活性藥物經(jīng)常和安慰劑進(jìn)行比較。這是因?yàn)榧词共缓钚猿煞?,?dāng)安慰劑被給予受試者后也可能對(duì)受試者產(chǎn)生一定的效果,尤其是醫(yī)生對(duì)受試者給予了樂觀暗示時(shí)更是如此,這種作用就叫安慰劑效應(yīng)。 

 

安慰劑對(duì)照在藥物的臨床評(píng)價(jià)中具有以下作用

 

?  采用安慰劑對(duì)照可以排除安慰劑效應(yīng),即其他非藥物因素;

?  對(duì)市場上尚不存在治療藥物的病種,采用安慰劑對(duì)照,使得隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)成為可能;

?  有時(shí)在一個(gè)設(shè)計(jì)里可同時(shí)采用采用陽性藥對(duì)照和安慰劑對(duì)照,與試驗(yàn)藥形成3臂,即雙重對(duì)照試驗(yàn),有助于闡明試驗(yàn)方案的靈敏性及可靠性。


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 其他

 

除了上述對(duì)照方法外,有時(shí)還用到下列方法:和未治療組(空白對(duì)照)或常規(guī)治療組作對(duì)照、自身對(duì)照、同一藥品不同劑量的對(duì)照、歷史對(duì)照,即與相同適應(yīng)癥采用類似藥物治療后的療效及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較等。

 

溫馨提示

 

在有些對(duì)照試驗(yàn)中(約占15%),還可將納入試驗(yàn)的受試者首先進(jìn)入“準(zhǔn)備期”或“導(dǎo)入期”(run in period)“處理”——僅給予受試者安慰劑、不加治療或后續(xù)治療當(dāng)中所用的基礎(chǔ)治療。


幾周的準(zhǔn)備期處理具有以下目的:


?  消除試驗(yàn)前的藥物之藥物殘留或藥效殘留,并使受試者處于基本類似的基線條件;

?  事先排除掉依從性較差的受試者;

?  處理受試者在進(jìn)入試驗(yàn)后停止使用過去的治療藥物與尚未被給予試驗(yàn)藥物之間的治療“空窗”等。

 


總體上,run in的使用有“以相對(duì)小的樣本量獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的結(jié)論”之潛在目的,所以run in期的設(shè)計(jì)本身也有外部效應(yīng)不太好缺陷,在解釋試驗(yàn)結(jié)論時(shí)也要注意。

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比較抗炎藥(AI)與支氣管擴(kuò)張劑(BR)有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)藥物治療之前受試者先進(jìn)入為其4周的導(dǎo)入期


樣本量

       臨床試驗(yàn)必須為科學(xué)地檢測不同治療間的差異提供足夠的依據(jù)。樣本量應(yīng)當(dāng)足夠大,才能夠?qū)λ岢龅膯栴}作出可靠的回答。一個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確定的。臨床試驗(yàn)樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求,更要能夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

       在2020年以前,我國《藥品注冊(cè)管理辦法》[3]規(guī)定:






 
         確切地講,臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)當(dāng)指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目,而不是進(jìn)入試驗(yàn)的病例數(shù)。在制定研究計(jì)劃時(shí)必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大差異及試驗(yàn)過程中病例可能脫落的情況。

 

特別提示

2020年版的GCP法規(guī)中已經(jīng)弱化了上述明確的樣本量規(guī)定,這提示上述的最低樣本量還可以作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量的參考,更重要的是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?,統(tǒng)計(jì)假設(shè)以及設(shè)計(jì)類型等對(duì)試驗(yàn)所需的樣本量進(jìn)行科學(xué)測算,并合理決策。

另外,樣本量的大小也受到藥物上市前是否累計(jì)了足夠的安全性數(shù)據(jù)作為本藥品安全性的背書,例如最近FDA公布的糖尿病治療藥物臨床試驗(yàn)的安全性相關(guān)指導(dǎo)原則就要求此類藥物上市前需要達(dá)到上千例的安全性觀察樣本量方能證明其安全性,有興趣的同道可以學(xué)習(xí)一下。


                                                                                                                                                                                                                                                              受試者的選擇[4]

藥物臨床試驗(yàn)作為一種人體試驗(yàn),必須有受試者的參與。科學(xué)性倫理性是選擇受試者時(shí)必須遵守的兩個(gè)原則。
 

在臨床試驗(yàn)方案開始階段納入受試者時(shí),應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮入選標(biāo)準(zhǔn)(inclusive criteria )和排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusive criteria), 在試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需要用到剔除標(biāo)準(zhǔn)(eliminate criteria)。對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn),在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)預(yù)先做出明確的規(guī)定。

入選標(biāo)準(zhǔn)

 

 入選標(biāo)準(zhǔn)是指進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者必須完全滿足的條件。包括年齡范圍、性別、特別檢查或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果、診斷、允許的前期治療以及對(duì)器官功能的要求等。此外,受試者自愿參與并簽署知情同意書也是入選標(biāo)準(zhǔn)中的必要內(nèi)容。
      
       入選標(biāo)準(zhǔn)必須預(yù)先在試驗(yàn)方案中作出規(guī)定并在納入受試者時(shí)嚴(yán)格遵循,因?yàn)檠芯拷Y(jié)果與研究人群密切相關(guān),如果研究無法在其他人群中重現(xiàn),將限制研究結(jié)果的推廣。漠視或偏離入選標(biāo)準(zhǔn)就意味著違背試驗(yàn)方案。 

 制定入選標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)考慮到研究階段、研究適應(yīng)癥以及對(duì)已有非臨床和臨床研究情況的了解。在早期試驗(yàn)中受試者的族群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)限制在狹小范圍內(nèi),但當(dāng)藥物研究向前推進(jìn)時(shí),受試者的人群應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大,以能反映出目標(biāo)人群的特性。


      排除標(biāo)準(zhǔn)


        排除標(biāo)準(zhǔn)是指候選人不應(yīng)被納入臨床試驗(yàn)的判斷條件。候選人即使已完全滿足了入選標(biāo)準(zhǔn),只要符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條就不能進(jìn)入試驗(yàn)。制定排除標(biāo)準(zhǔn)一般考慮以下因素


 同時(shí)患有其他病癥或并發(fā)癥者需要同時(shí)服用治療其他疾病的藥物,如參加既增加了患者的風(fēng)險(xiǎn),又因存在混雜因素,影響試驗(yàn)結(jié)果的判斷,因此應(yīng)予以排除;


 

?  已接受有關(guān)治療,可能影響效應(yīng)指標(biāo)觀察者應(yīng)當(dāng)排除;


 

?  伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀察、判斷的其他生理或病理狀況,例如月經(jīng)周期,心、肝、腎損傷而影響藥物的體內(nèi)代謝者。除非特別需要,一般有心、肝、腎等器質(zhì)性病變者應(yīng)排除;


 

?  某些特殊人群,如入選則可能有悖倫理,并增加其風(fēng)險(xiǎn)者,例如孕婦、嬰幼兒、兒童、老人、危重或晚期受試者等應(yīng)排除;


 

?  不愿簽訂知情同意書、依從性差或可能退出者(例如經(jīng)常出差、臨近出國、行動(dòng)不便等)也應(yīng)排除。

 
      作為一個(gè)基本原則,受試者不應(yīng)同時(shí)參加兩個(gè)或兩個(gè)以上的臨床試驗(yàn)。育齡期婦女在參加臨床試驗(yàn)時(shí)通常應(yīng)采取高度有效的避孕措施。對(duì)男性受試者也應(yīng)考慮試驗(yàn)用藥物對(duì)其后代的潛在危害。如存在涉及致突變或生殖毒性的藥物,在試驗(yàn)中也應(yīng)提供適當(dāng)?shù)谋茉写胧?br />
   
    剔除標(biāo)準(zhǔn)

     在做統(tǒng)計(jì)分析時(shí),有些病例不應(yīng)列入,例如試驗(yàn)中納入了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者;未用藥或用藥極少(<10%)即退出了試驗(yàn)的受試者不列入療效分析中,但后者因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入安全性評(píng)價(jià)的分析中。

                                                                                                                                                                                                                                                              總結(jié)

       臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要考慮多種因素,一個(gè)周密、完善的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)能夠很好地實(shí)現(xiàn)研究目的,客觀、準(zhǔn)確地量度重要的臨床指標(biāo),避免或最低程度地降低各種偏倚和誤差、機(jī)遇因素,從而最大程度降低受試者所面臨的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也能夠保證研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性。


    參考文獻(xiàn):

      
     [1] 田少雷編著. 藥物臨床試驗(yàn)與GCP. 北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 2003.
     [2] 田少雷. 談藥物臨床試驗(yàn)的意義及必須遵循的基本原則. 華夏醫(yī)藥, 2003, 7(5) 11-14. 
     [3] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊(cè)管理辦法. 2007. 10. 
     [4] 黨誠學(xué),田剛. 臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì). 西安:西安交通大學(xué)出版社, 2005.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  -END-

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