隨著一致性評(píng)價(jià)的展開，國內(nèi)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)愈加激烈；4+7 帶量采購政策的出臺(tái)，代表著中國仿制藥市場(chǎng)進(jìn)入低利潤(rùn)時(shí)代。在此研發(fā)背景下，仿制技術(shù)壁壘較高的高端制劑有望協(xié)助企業(yè)提升產(chǎn)品品質(zhì)，拓寬產(chǎn)品線，提高綜合競(jìng)爭(zhēng)力。本文就腸溶制劑開發(fā)思路與難點(diǎn)與大家進(jìn)行分享。
腸溶制劑一般是在口服藥物外部包一層薄膜衣，而藥物是否包腸溶衣是由藥物性質(zhì)和藥物使用的目的決定的。
包腸溶衣的藥物一般分為以下幾類：
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遇酸不穩(wěn)定的藥物，如：質(zhì)子泵抑制劑，蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑（第一代）；雷貝拉唑、艾司奧美拉唑（第二代）等；
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對(duì)胃刺激性強(qiáng)的藥物，如：雙氯芬酸鈉腸溶片、鹽酸二甲雙胍腸溶片等；
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作用于腸道的驅(qū)蟲藥、腸道消毒藥或需要其在腸道保持較久的時(shí)間以延長(zhǎng)藥物作用促進(jìn)生物利用度等如泊沙康唑腸溶片。
腸溶制劑憑借其獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，誕生了數(shù)個(gè)重磅產(chǎn)品，如質(zhì)子泵抑制劑類，心血管疾病一線治療藥物阿司匹林腸溶片，新型抗真菌藥物泊沙康唑腸溶片和腸溶干混懸劑以及抑郁市場(chǎng)主力產(chǎn)品度洛西汀腸溶膠囊等。
(數(shù)據(jù)來源：藥酚享)
代表藥物：泮托拉唑腸溶片、阿司匹林腸溶片、雷貝拉唑鈉腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶片等
采用一般制粒工藝如：濕法制粒、流化床制粒、干法制粒后獲得顆粒，或直接采用粉末直壓工藝，采用常規(guī)壓片機(jī)進(jìn)行壓片獲得素片，在普通包衣鍋中，采用片劑包衣技術(shù)進(jìn)行包衣，通常在包腸溶衣前需包一層隔離層，以增加藥物穩(wěn)定性。
代表藥物：奧美拉唑腸溶膠囊
腸溶膠囊，一般均為微丸灌裝膠囊，通常采用濕法制軟材（較濕法制粒軟材黏），采用擠出滾圓設(shè)備進(jìn)行滾圓，采用流化床進(jìn)行干燥，干燥至一定程度后采用流化床底噴進(jìn)行包衣，常在包腸溶衣之前需包一層隔離層，增加藥物穩(wěn)定性。擠出滾圓時(shí)擠出原理（籃式擠出或螺桿擠出）、微丸粒徑及圓整度均影響包衣效果，需重點(diǎn)控制。
代表藥物：艾司奧美拉唑腸溶片、蘭索拉唑腸溶膠囊
采用空白丸芯如蔗糖丸芯，采用原料藥溶液進(jìn)行流化床底噴上藥，后再顆粒包一臺(tái)流化床即可完成微丸上藥、包衣，但微丸上藥率，包衣均勻度難度較高。
代表藥物：泊沙康唑腸溶片、泊沙康唑腸溶干混懸劑
采用熱熔擠出設(shè)備進(jìn)行擠出，獲得帶藥物料，采用粉碎整粒設(shè)備進(jìn)行整粒， 獲得合適粒徑顆粒之后再進(jìn)行壓片，包腸溶衣。
復(fù)雜制劑由內(nèi)而外進(jìn)行研究，依次為參比制劑剖析、處方前研究-原輔料、片芯/丸芯處方篩選、隔離層包衣研究和腸溶包衣研究。
關(guān)鍵開發(fā)點(diǎn)：
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腸溶包衣材料確認(rèn)
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電鏡顯微觀察，確認(rèn)參比結(jié)構(gòu)及原研工藝，初步確認(rèn)包衣增重
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多批次參比制劑溶出曲線剖析
具體內(nèi)容：
關(guān)鍵開發(fā)點(diǎn)：
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原料藥粉體學(xué)確認(rèn)，粒徑、溶解性確認(rèn)
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輔料組成及輔料特性確認(rèn)
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原輔料相容性確認(rèn)穩(wěn)定性趨勢(shì)
具體內(nèi)容：
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工藝的可行性，產(chǎn)品的穩(wěn)定性及BE
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產(chǎn)品的溶出行為
關(guān)鍵質(zhì)量屬性：
具體內(nèi)容：
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采用多批次原研參比制劑去除隔離層、腸溶層后僅剩余片芯，考察片芯性質(zhì)
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明確丸芯研發(fā)目標(biāo)（大小、粒徑、圓整度、溶出）
具體內(nèi)容：
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以溶出及穩(wěn)定性為考察指標(biāo)，考察不同隔離層包衣增重對(duì)穩(wěn)定性的影響，確定包衣增重
具體內(nèi)容：
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重點(diǎn)以耐酸力為考察指標(biāo)，考察腸溶層包衣粉來源、包衣增重的影響
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耐酸力符合要求之后再次以溶出及穩(wěn)定性為考察指標(biāo)對(duì)腸溶層進(jìn)行研究
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如何選擇參比制劑？選擇幾批？如何選擇具有多個(gè)產(chǎn)地參比生產(chǎn)商？
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溶出剖析時(shí)，每次檢測(cè)差異較大（pH4.5+6.0），如何考慮？（不同緩沖鹽、不同離子濃度、不同配樣投樣方式、不同方法）
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小試處方工藝重現(xiàn)性不好，如何考慮？（批量放大、不同包衣參數(shù)再次考察或者控制環(huán)境及進(jìn)風(fēng)含水量？）直接上中試設(shè)備放大驗(yàn)證？
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預(yù)BE結(jié)果不理想，但各介質(zhì)溶出均能擬合，如何考慮？
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無體內(nèi)外相關(guān)性，完全舍棄原有曲線評(píng)估？增加苛刻條件，再次提高各介質(zhì)相似因子？
以上為腸溶制劑品種開發(fā)的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)，開展研究前，需充分針對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行調(diào)研分析討論，制定合理的開發(fā)方案，為后期品種的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。
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