“塔斯馬尼亞惡魔”的腫瘤自然消退，為人類抗癌斗爭帶來了曙光

大家看過《塔斯馬尼亞惡魔》這部電影嗎？影片講述了一群膽大的雪上項目愛好者闖入塔斯馬尼亞大山，從而誘發(fā)了這片土地上古老土著的詛咒，巨大的塔斯馬尼亞惡魔向他們發(fā)動攻擊的故事。

片中這個“惡魔”的原形，其實是一種小動物——袋獾。由于這種來自塔斯馬尼亞州的動物脾氣暴躁又好打架，因而有了“塔斯馬尼亞魔鬼”這個外號。然而，一種名為“袋獾面部腫瘤（DFTD）”的疾病使袋獾群體幾乎遭遇“滅頂之災(zāi)”。

DFTD是一種通過咬傷傳播的癌癥，被感染的動物在12-18個月內(nèi)的死亡率達100％。神奇的是，在感染了這種癌癥的袋獾群體中發(fā)現(xiàn)了不到20例腫瘤自然消退的現(xiàn)象。這種自發(fā)性腫瘤消退在少數(shù)人類癌癥患者中也有報道，但腫瘤自行消退的具體機制是什么呢？塔斯馬尼亞惡魔的腫瘤消退能否為人類癌癥斗爭提供新的見解？

近日，由美國華盛頓州立大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院帶領(lǐng)的研究團隊在《遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了題為“Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation”的文章。他們發(fā)現(xiàn)，消退的腫瘤中表達了一種減緩腫瘤細胞生長的基因——Ras樣蛋白家族成員11A（RASL11A），但在非消退的腫瘤中，這種基因被沉默了。

https://doi.org/10.1534/genetics.120.303428

具體而言，研究人員起初認為DFTD自發(fā)性衰退的原因是因果突變。然而，經(jīng)過消退和非消退腫瘤的比較基因組學(xué)分析后，并未在袋獾基因組中發(fā)現(xiàn)相關(guān)變體。但其中的一項結(jié)果引起了研究團隊的注意——消退腫瘤中RASL11A的5'非翻譯區(qū)中出現(xiàn)了單點突變，而RASL11A是rDNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑和公認的腫瘤抑制因子。

那么，RASL11A的表達與腫瘤消退相關(guān)嗎？研究人員對兩個消退腫瘤和兩個非消退腫瘤的轉(zhuǎn)錄組進行了測序，結(jié)果顯示，RASL11A在退化的腫瘤中表達，但在非退化的（即野生型）腫瘤中并未表達，與其在人類前列腺癌和結(jié)腸癌細胞系中的低表達一致。這表明，RASL11A的5'非翻譯區(qū)的單點突變可能導(dǎo)致這種腫瘤抑制因子在退化的腫瘤中表達，并最終導(dǎo)致腫瘤消退。

惡性面部腫瘤中腫瘤消退的遺傳分化

為進一步驗證該結(jié)果，研究人員直接測試了RASL11A的表達是否會對腫瘤細胞增殖或存活產(chǎn)生負面影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RASL11A表達明顯降低了腫瘤細胞總體的增殖頻率，這證實了RASL11A的表達在腫瘤消退中的重要作用。

RASL11A激活抑制體外腫瘤細胞增殖

像許多腫瘤表型一樣，DFTD中的腫瘤消退可能是多種基因參與的，但對單個基因突變產(chǎn)物的干擾就足夠阻止腫瘤的生長。最近一項關(guān)于人類癌癥的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，一個突變足以影響RAS通路功能。此外，在所有人類癌癥中，約有30％出現(xiàn)了RAS等位基因突變。因此，RASL11A激活作為抑制腫瘤的天然機制為癌癥治療提供了潛在靶點。