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武田Soticlestat治療2種兒童難治性癲癇臨床試驗(yàn)成功

發(fā)布日期:2020-08-27   來源:新浪醫(yī)藥新聞/柯柯   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:soticlestat用于治療Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征兒童患者的2期臨床研究ELEKTRA達(dá)到了主要終點(diǎn)。8月25日,武田和Ov
 導(dǎo)讀:soticlestat用于治療Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征兒童患者的2期臨床研究ELEKTRA達(dá)到了主要終點(diǎn)。

8月25日,武田和Ovid Therapeutics宣布soticlestat用于治療Dravet綜合征(DS)和Lennox-Gastaut綜合征(LGS)兒童患者的2期臨床研究ELEKTRA達(dá)到了主要終點(diǎn),且具有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

 

ELEKTRA是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2期臨床研究,旨在評(píng)估soticlestat對(duì)2-17歲的兒童高難治性癲癇發(fā)作伴DS(抽搐性發(fā)作)或LGS(跌倒發(fā)作)的治療效果。該研究包括4-6周的篩選期以確定基線癲癇發(fā)作頻率,然后是20周的雙盲治療期,包括8周的劑量?jī)?yōu)化期和12周的維持期。在8周的劑量?jī)?yōu)化期內(nèi),患者從口服soticlestat 100mg每日兩次(BID)、200mg BID到300mg BID(<60 kg患者的mg/kg劑量)進(jìn)行滴定。共有141例患者被納入該研究,126例完成研究。對(duì)139例患者進(jìn)行了改良意向治療(mITT)分析以評(píng)估療效終點(diǎn),研究中的患者被允許服用1-4種聯(lián)合抗癲癇藥物(AED),大多數(shù)患者同時(shí)服用至少3種AED,最常見的是丙戊酸鈉、氯巴扎姆、左旋乙拉西坦和托吡酯。

 

基于療效分析集合中120例癲癇患者的數(shù)據(jù)顯示,在12周的soticlestat治療維持期內(nèi),與服用安慰劑的患者相比,抽搐發(fā)作(DS中)和跌倒發(fā)作(LGS中)頻率的中位數(shù)降低了27.8%,而安慰劑組患者抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數(shù)則增加了3.1%(安慰劑組數(shù)據(jù)調(diào)整后的中位數(shù)平均降低了30.5%;p=0.0007)。此外,在該研究的整個(gè)20周(滴定加維持)治療期間,使用soticlestat治療患者的抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數(shù)降低了29.8%,而安慰劑組的中位發(fā)作頻率變化為0.0%(安慰劑調(diào)整后降低了25.1%;p=0.0024)。

 

在DS隊(duì)列研究中(n=51),整個(gè)研究治療期間,使用soticlestat治療的患者抽搐發(fā)作頻率中位數(shù)降低了33.8%,而安慰劑組的中位數(shù)增加了7.0%(安慰劑調(diào)整后降低了46.0%;p=0.0007)?;谶@些數(shù)據(jù),兩家公司計(jì)劃與藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)面,討論啟動(dòng)soticlestat在DS患者中3期臨床研究的注冊(cè)計(jì)劃。

 

在LGS隊(duì)列研究中(n=88),整個(gè)研究治療期間,接受soticlestat治療患者跌倒發(fā)作頻率中位數(shù)降低了20.6%,而安慰劑組降低了6.0%(安慰劑調(diào)整后降低了14.8%;p=0.1279)。該隊(duì)列目前正在進(jìn)行更多分析,以便更好地了解在這種高度異質(zhì)性的患者群體中開發(fā)soticlestat的下一步目標(biāo)。

 

此外,soticlestat在ELEKTRA研究中證明總體上耐受性良好,其安全性與之前的研究一致,沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。最常見的因治療引起的不良事件是嗜睡和便秘。Soticlestat和安慰劑組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似(15.5% vs 18.6%),沒有死亡報(bào)告。但所有完成ELEKTRA研究的患者都繼續(xù)進(jìn)行一項(xiàng)開放標(biāo)簽的延伸研究,將在四年內(nèi)觀察soticlestat的安全性和耐受性,還將評(píng)估該藥物對(duì)癲癇發(fā)作頻率的長(zhǎng)期影響。

 

DS和LGS是發(fā)育性和癲癇性腦?。―EEs)的類型,是一組罕見的癲癇綜合征,通常在嬰兒期或兒童早期變得明顯,并且對(duì)許多抗血小板藥物高度不敏感。DS最常見的是由SCN1A基因突變引起的,其特點(diǎn)是長(zhǎng)時(shí)間局灶性癲癇發(fā)作,并可演變?yōu)榀d攣性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作,發(fā)育障礙的兒童癲癇發(fā)作增加。其他常見癥狀包括食欲改變、平衡困難和走路時(shí)彎腰走路。LGS是一種異質(zhì)性疾病,以幾種不同類型的癲癇為特征,最常見的是肌肉無張力(跌倒)、強(qiáng)直性和非典型失神發(fā)作?;加性摬〉膬和€可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、發(fā)育里程碑延遲和行為問題。LGS可由多種潛在條件引起,但在某些情況下無法確定病因。

 

Soticlestat是一種高效、高選擇性的膽固醇24羥化酶(CH24H)一級(jí)抑制劑,具有降低癲癇易感性和改善癲癇控制的潛力。最近的文獻(xiàn)表明,CH24H通過調(diào)節(jié)NMDA通道參與谷氨酸途徑的過度激活,CH24H的表達(dá)增加可以破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的再攝取,從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生和神經(jīng)毒性。Soticlestat對(duì)CH24H的抑制降低了24HC的神經(jīng)元水平,可能改善NMDA通道的興奮/抑制平衡。

 

Ovid和武田正在研究soticlestat用于治療罕見的高度難治性的DEEs,包括DS和LGS在內(nèi)。另兩種高度難治性的DEEs——CDKL5缺乏癥和Dup15q綜合征患者的開放標(biāo)簽2期臨床研究ARCADE的數(shù)據(jù)或?qū)⒂诒炯径韧硇r(shí)候公布。兩家公司將按各自50%的比例分?jǐn)俿oticlestat的開發(fā)和商業(yè)化成本及利潤(rùn)。據(jù)悉,今年已有兩種治療DS的藥物獲得美國FDA批準(zhǔn),包括GW Pharma基于大麻的提取物Epidiolex(大麻二酚),以及Zogenix公司Fintepla(芬氟拉明口服液)。

 

參考來源:Phase 2 ELEKTRA Study of Soticlestat (TAK-935/OV935) Meets Primary Endpoint Reducing Seizure Frequency in Children with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome

 

 
 
 
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