2020年迄今為止，已經(jīng)有復(fù)星凱特和藥明巨諾兩家企業(yè)的產(chǎn)品申請NDA并獲受理；傳奇生物、永泰生物和藥明巨諾三家企業(yè)先后申請上市，其中永泰生物和傳奇生物已經(jīng)分別成功登陸港股和納斯達(dá)克；另外美國FDA也再一次通過快速通道批準(zhǔn)了第三款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市。
自2017年諾華的Kymriah和KITE的Yescarta兩款CAR-T產(chǎn)品接連上市之后，雖然國內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)在一級市場上的熱度持續(xù)攀升，但是在產(chǎn)品審批方面，卻少有斬獲。蟄伏三年的產(chǎn)業(yè)，在2020年，終于到了爆發(fā)的時機。
如今我們以藥明巨諾申請港交所上市為引，再次審視三家申報上市的中國細(xì)胞治療企業(yè)，看看產(chǎn)業(yè)的風(fēng)向朝哪？看看商業(yè)化之路上，還有哪些阻礙？
JUNO與KITE，在中國開辟第二戰(zhàn)場
2016年4月藥明康德與JunoTherapeutics宣布合作建立藥明巨諾，以結(jié)合Juno在嵌合抗原受體技術(shù)(CAR-T)和T細(xì)胞受體(TCR)技術(shù)，和藥明康德的研發(fā)生產(chǎn)平臺及豐富的中國本地市場經(jīng)驗，聯(lián)合打造中國領(lǐng)先的細(xì)胞療法公司。
說到藥明巨諾，就不得不提到另一家非常類似的企業(yè)，復(fù)星凱特。2017年1月，緊隨JUNO和藥明康德的合作，KITE也與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成了合作，同樣成立了合資公司復(fù)興凱特，將KITE的Yescarta（當(dāng)時尚未獲批，代號為KTE-C19）引入中國市場。
JUNO與KITE之間的競爭，貫穿了CAR-T產(chǎn)品的整個發(fā)展歷程。兩家公司從成立，到融資歷程、產(chǎn)品研發(fā)，再到最終分別被新基制藥和吉利德收購，發(fā)展軌跡非常類似。
2016年，JUNO也曾經(jīng)是首款CAR-T產(chǎn)品的有力競爭者之一。然而2016年7月，JUNO的頭部產(chǎn)品之一，JCAR015的Ⅱ期臨床試驗造成了兩名白血病患者因為神經(jīng)毒性作用死亡，隨即被FDA叫停。
雖然JCAR015后來沒再有更多的消息，但是JUNO仍有其他產(chǎn)品管線，不弱于同類競品。在2017年底的ASH年會上公布的JCAR017Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)中，接受劑量水平2治療的15位患者，ORR（總體反應(yīng)率）為80%（12/15），CR（完全緩解）率為73%（11/15）。
2018-2019年，JUNO也還在持續(xù)更新JCAR017的相關(guān)數(shù)據(jù)，然而至今也沒有申報上市。而另外一邊，老對手KITE的第一款產(chǎn)品Yescarta已經(jīng)先后進(jìn)入了歐洲、日本等其他地區(qū)的市場，第二款產(chǎn)品也已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)上市。
早期產(chǎn)品的不良反應(yīng)，可能還是或多或少的影響到了JUNO的審批之路。歐美市場上，JUNO顯然已經(jīng)落入了下風(fēng)。
歐美市場雖大，但是中國市場也不容小視。在中國市場的發(fā)展軌跡上，JUNO和KITE再次發(fā)生重疊。
復(fù)星凱特和藥明巨諾這兩家合資企業(yè)則始終以雄厚的實力保持在國內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)的第一梯隊，研發(fā)進(jìn)度也咬的很緊。2018年6月，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液（Relma-cel，JWCAR029）IND申請獲批；同年9月，復(fù)興凱特的益基利侖賽注射液（FKC876）也獲批IND。
到2020年，復(fù)興凱特益基利侖賽注射液的NDA申請率先在2月獲CDE受理，并隨后進(jìn)入優(yōu)先審評通道；而藥明巨諾也毫不示弱，瑞基侖賽注射液的NDA申請也在6月獲CDE受理。
誰將成為中國首款獲批的CAR-T產(chǎn)品，至今仍沒有定數(shù)。但我們可以看到，在歐美市場落入下風(fēng)的JUNO,依靠藥明巨諾的不斷推進(jìn)，再次開啟了和KITE的競爭。
JUNO的首款產(chǎn)品或?qū)⑼ㄟ^藥明巨諾在中國率先上市
藥明巨諾的在研管線
說回藥明巨諾，公司目前的管線全部都來自于Licencein，其中既包括了從JUNO引進(jìn)的CD19和BCMA靶點的產(chǎn)品，也包括了從優(yōu)瑞科引入的幾款A(yù)FP和GPC3靶點的相關(guān)產(chǎn)品。
其中針對血液瘤適應(yīng)癥的產(chǎn)品，主要來自于JUNO，核心產(chǎn)品為Relma-cel（JWCAR029），也就是JUNO的JCAR017。這款產(chǎn)品JUNO已經(jīng)在國外完成了比較完整的開發(fā)過程，但卻始終未在國外獲批上市。藥明巨諾對其進(jìn)行了相應(yīng)的本地化改造，并推動了其多項國內(nèi)臨床試驗的進(jìn)展。如今這款產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)申報NDA并獲受理，或許藥明巨諾的首款產(chǎn)品可以借藥明巨諾之手，在國內(nèi)率先上市。
Relma-cel目前申報上市的適應(yīng)癥為DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）的三線治療。在已經(jīng)完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，Relma-cel順利達(dá)到了預(yù)定的主要終點，三個月ORR為58.6%。最佳整體療效方面，ORR和CR更是分別達(dá)到75.9%和48.3%。
另外針對濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)臨床試驗也已經(jīng)進(jìn)入了關(guān)鍵臨床試驗階段，雖然藥明巨諾未在招股書中披露這兩項適應(yīng)癥的早期臨床試驗結(jié)果，但是從JUNO此前披露的結(jié)果上看，其臨床價值同樣不亞于已經(jīng)上市的幾款產(chǎn)品。
藥明巨諾的實體瘤管線，則是引進(jìn)自一家創(chuàng)新企業(yè)優(yōu)瑞科。
優(yōu)瑞科這家華人創(chuàng)辦的細(xì)胞治療技術(shù)企業(yè)，與JUNO之間也緣分不淺。2016年1月和6月，優(yōu)瑞科先后向JUNO授權(quán)了自己兩款產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，分別針對BCMA和MUC16靶點。藥明巨諾從JUNO引進(jìn)的三款主要產(chǎn)品的其中一款，正是BCMA靶點，很可能最初也來自于優(yōu)瑞科。
藥明巨諾未來可能進(jìn)一步引進(jìn)的管線
藥明巨諾擁有在中國研發(fā)及商業(yè)化JUNO構(gòu)建的T細(xì)胞產(chǎn)品的優(yōu)先購買權(quán)。因此未來，隨著產(chǎn)品管線的推進(jìn)，藥明巨諾或?qū)⒗^續(xù)從JUNO引進(jìn)多條藥物管線。目前來看，CD22、HER2、MUC16等熱門靶點的相關(guān)產(chǎn)品，都在藥明巨諾的考慮范圍內(nèi)。
藥明巨諾目前的招股書披露的主要融資用途，主要聚焦于產(chǎn)品的注冊申報和臨床開發(fā)，另有一部分資金用于未來的進(jìn)一步Licencein。因此估計未來幾年預(yù)計藥明巨諾會繼續(xù)按照當(dāng)前的發(fā)展步調(diào)勻速前進(jìn)。
初創(chuàng)企業(yè)想“快步走”，合作是關(guān)鍵
從2020年三家申報上市企業(yè)的發(fā)展中，我們可以看到一些細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展趨勢。
三家申請上市的國內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)的研發(fā)開支
研發(fā)開支方面，在已經(jīng)上市的三家企業(yè)中，傳奇生物2019年超過10億元的研發(fā)開支一騎絕塵。相比之下，永泰生物和藥明巨諾的研發(fā)開支就要小得多。
永泰生物的情況比較特殊，CAR-T管線都還處在臨床前階段。臨床試驗方面只有核心產(chǎn)品EAL正在推進(jìn)。該產(chǎn)品主要是將患者的CD8+T細(xì)胞分離培養(yǎng)回輸，本身成本不高，相應(yīng)的臨床試驗成本也容易控制，因此不具有廣泛的參考性。
傳奇生物巨額的研發(fā)開支除了產(chǎn)品本身的研發(fā)費用之外，更多的來自于大量臨床試驗的開展。核心產(chǎn)品LCAR-B38M有一項Ⅲ期臨床試驗，三項Ⅱ期臨床試驗和一項Ⅰ期臨床實驗在研，其他管線也紛紛進(jìn)入Ⅰ期臨床。超過10項臨床試驗同時開展，勢必會造成巨額的研發(fā)開支。
傳奇生物敢于巨額投入研發(fā)，其底氣在于背后的金斯瑞和楊森制藥。金斯瑞作為傳奇生物的控股公司，在過去的幾年中，持續(xù)為傳奇生物提供資金幫助。而楊森制藥則已經(jīng)與傳奇生物達(dá)成了協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M，這項合作僅首筆預(yù)付款就高達(dá)3.5億美元，已經(jīng)足以覆蓋傳奇生物2018-2019年的研發(fā)開支。
再看藥明巨諾，第一臨床試驗數(shù)量少，只有核心產(chǎn)品JWCAR029的幾項臨床試驗在研；第二產(chǎn)品成熟度高，核心產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過JUNO的長期研發(fā)；第三有藥明康德在背后支持，頂尖CRO的支持自然有利于藥明巨諾進(jìn)一步控制成本。多方因素影響下，藥明巨諾的研發(fā)開支始終被控制在低位。
這兩家公司的情況，提示了細(xì)胞治療企業(yè)的商業(yè)模式。創(chuàng)新藥研發(fā)需要大量的資金投入。這樣巨額的資金投入，僅靠VC/PE的支持還不夠，初創(chuàng)企業(yè)還需要更多的尋求產(chǎn)業(yè)界的支持。
無論是與藥企巨頭合作開發(fā)提早實現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化，還是與CRO/CDMO合作進(jìn)一步控制成本，對于創(chuàng)新企業(yè)來說，都是控制風(fēng)險的上佳選擇。優(yōu)瑞科其實也是個很好的例子，幾款產(chǎn)品管線先后Licenceout給JUNO和藥明巨諾，首付款和未來的里程碑付款都將為優(yōu)瑞科進(jìn)一步發(fā)展的動力來源。
CD19、BCMA之后，下一個熱門靶點會是誰？
三家申報上市企業(yè)的管線情況
目前已經(jīng)上市的三家企業(yè)，管線分布明顯比較分散，靶點重疊的產(chǎn)品，只有CD19、BCMA和CD22三個。
這也是目前CAR-T細(xì)胞治療正面臨的局面。諾華、KITE和JUNO三家公司圍繞著CD19靶點展開的第一輪競爭，至今為止誕生了三款產(chǎn)品上市，也吸引了大量的企業(yè)開始涉足CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)。但是在靶點選擇方面，可以作為依據(jù)的臨床數(shù)據(jù)卻很少，除了已經(jīng)經(jīng)過臨床驗證的CD19之外，其余靶點大多是摸著石頭過河。
在“過河”的過程中，BCMA靶點在多方驗證下開始嶄露頭角，JUNO、Bluebird、傳奇生物都先后公布了自己相應(yīng)產(chǎn)品的臨床實驗結(jié)果。尤其是傳奇生物的LCAR-B38M，在中國和美國開展的多發(fā)性骨髓瘤臨床實驗中，CR（完全緩解）都達(dá)到了70%以上，展現(xiàn)出優(yōu)異的商業(yè)潛力。因此我們也可以看到，已經(jīng)提交IPO申請的三家企業(yè)都已經(jīng)在BCMA靶點產(chǎn)品上進(jìn)行了深度布局。
但是BCMA之后，哪個靶點將會成為下一個大熱門，卻又沒了定論。有人覺得血液瘤治療上還有很多發(fā)展空間，有人覺得應(yīng)該尋找新的實體瘤靶點，也有人認(rèn)為應(yīng)當(dāng)控制產(chǎn)品成本做off-the-shelf的UCAR-T產(chǎn)品。
在這樣的環(huán)境下，即使是KITE這樣的巨頭，似乎也有些迷茫。KITE剛剛獲批上市的新產(chǎn)品雖然在套細(xì)胞淋巴瘤和急性髓性白血病上都取得了不錯的臨床實驗結(jié)果，但靶點卻仍是舊靶點，始終發(fā)展空間有限。
對于初創(chuàng)企業(yè)來說，這樣的行業(yè)環(huán)境正代表著機會。各家企業(yè)都在迷茫之時，正是初創(chuàng)企業(yè)在行業(yè)中占據(jù)一席之地的機會。傳奇生物正是在最初就鎖定了BCMA靶點進(jìn)行重點開發(fā)，才能有如今全球領(lǐng)先的地位。
商保，未來支付問題的解藥
雖然CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)進(jìn)入上市階段，但是對于國內(nèi)患者而言，想要盡快用上這款產(chǎn)品，還有支付這個大問題。
Kymriah和Yescarta在美國47.5萬美元和37.3萬美元的高額定價，對于患者而言是筆不小的負(fù)擔(dān)。但是美國的商業(yè)保險體系有足夠的經(jīng)濟實力為患者提供就醫(yī)保障。另外還有CMS（醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心）也已經(jīng)全面覆蓋CAR-T細(xì)胞治療。
但是對于國內(nèi)來說，支付環(huán)節(jié)就顯得吃力得多。國內(nèi)上市的產(chǎn)品，雖然較國外價格偏低，但是對于國內(nèi)的人均收入水平而言，仍然是一筆巨款。
我們可以類比其他創(chuàng)新藥產(chǎn)品來大概估計將在國內(nèi)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的價格。PD-1單抗Keytruda在中國的單支售價是美國價格的一半，再加上買三增三的贈藥政策，Keytruda在國內(nèi)的實際支付價格大概是美國的1/4。
以這樣的比例來計算，未來在國內(nèi)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價格，也要超過50萬元。
那么這筆巨款由誰來付？如果要患者自費，這樣的價格對于患者的家庭來說無疑是雪上加霜。如果納入醫(yī)保支付，又要為國家醫(yī)保增加不小的負(fù)擔(dān)。
近幾年醫(yī)保收支變化情況
近幾年醫(yī)保通過醫(yī)保談判納入了大量創(chuàng)新藥產(chǎn)品，雖然另一方面也通過帶量采購、兩票制等壓縮開支，但是2018-2019年，醫(yī)保支出增速仍然高于收入增速。在這樣的情況下，醫(yī)保未來納入新藥品勢必更加謹(jǐn)慎。
產(chǎn)品的支付問題，是中國醫(yī)藥行業(yè)與國際接軌過程中必須要解決的問題。CAR-T面對的問題，是國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀的縮影。
近兩年在政策的推動下，全球新藥加速進(jìn)入國內(nèi)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥也越批越多。但是創(chuàng)新藥高昂的價格卻讓醫(yī)保左右為難。今年70萬一針的SMA（脊髓性肌萎縮癥）新藥諾西那生鈉注射液突然登上熱搜，根據(jù)醫(yī)保局的相關(guān)回應(yīng)，醫(yī)保局在該藥品上市后就已經(jīng)和渤健進(jìn)行過談判，但是卻未能達(dá)成合意。
在這樣患者剛需的新藥產(chǎn)品上，醫(yī)保的議價能力非常有限，而且醫(yī)保也要全面考慮自己的支付能力。
總體來說，期望醫(yī)保解決高價創(chuàng)新產(chǎn)品支付的問題，暫時還比較困難。
而醫(yī)保近兩年也開始鼓勵商業(yè)醫(yī)療險快速發(fā)展。
商保與醫(yī)保之間的互補關(guān)系
醫(yī)保與商保之間并非是要互相競爭，也不完全是合作關(guān)系，更多的是相互補足。商保的關(guān)鍵點在于補足醫(yī)保無力償付的那部分醫(yī)療產(chǎn)品，主要是高價的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的支付問題。這樣醫(yī)保與商?；ハ鄥f(xié)同，醫(yī)保?；A(chǔ)，商保保“高端”，就能夠全面覆蓋醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)。
我們已經(jīng)看到很多優(yōu)秀的特藥險、重疾險、腫瘤用藥險產(chǎn)品的出現(xiàn)，開始逐漸補足了醫(yī)保在這些大病、特病人群上支付乏力的問題。CAR-T細(xì)胞治療一旦獲批，很大概率也會被納入到這些大病醫(yī)療險中。
雖然前路仍會坎坷，但是我們?nèi)匀粸榧?xì)胞治療產(chǎn)業(yè)在這半年中取得成就而振奮。相信隨著國內(nèi)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的變革，CAR-T在研發(fā)、支付上遇到的問題，也將隨之迎刃而解。
110102000668（1）號