新一代抗腫瘤藥物的興起讓腫瘤的治療從細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)代跨越到基于基因組測序的精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代。并且，經(jīng)過充分的臨床證明，分子靶向治療不僅能精準(zhǔn)地“殺滅腫瘤”，而且能延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)而延長患者帶瘤生存期，腫瘤患者的終極治療目標(biāo)將從“治愈”轉(zhuǎn)向“慢性病管理”的理想狀態(tài)。就像有人要一直服用降壓藥、降糖藥一樣，癌癥也可以看作是一種慢性病，只不過是一直服用抗腫瘤藥。
那么靶向治療的適應(yīng)癥，潛在風(fēng)險(xiǎn)，注意事項(xiàng)是什么呢？讓我?guī)呓邢蛩帯?/p>
什么是靶向藥？
簡單來講可以歸為兩句話：靶向藥物：精準(zhǔn)攻擊；化療藥物：無差別攻擊。
化療藥物的作用是殺死快速分裂的細(xì)胞，但是它們本身并不能區(qū)分是惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因此化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死大量人體正常的需要分裂的細(xì)胞，這就是為什么化療對(duì)細(xì)胞生長比較旺盛的骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等都有比較嚴(yán)重的副作用的原因。
而癌細(xì)胞與正常細(xì)胞有一些基因是不相同的，靶向治療是一種基于細(xì)胞分子水平的治療手段，可以理解為對(duì)基因下藥?，F(xiàn)在的靶向藥物是針對(duì)癌細(xì)胞跟正常細(xì)胞的不同的DNA，它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞特有的基因變異，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，特別設(shè)計(jì)的藥物。有點(diǎn)像鑰匙和鑰匙孔的關(guān)系，我們把正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的不同比喻成鑰匙孔，靶向藥物就像鑰匙一樣戳到癌細(xì)胞里，釋放毒液，抑制癌細(xì)胞活性，殺死癌細(xì)胞。這種專門針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向藥，比常規(guī)化療的不分?jǐn)澄?、狂轟濫炸要有效的多，副作用也小很多。
腫瘤的靶向藥物分為幾類？
根據(jù)藥物分子性質(zhì)分為二大類：大分子單克隆抗體類，俗稱“單抗類”和小分子化合物酪氨酸激酶抑制劑，俗稱“替尼類”。
大分子抗體類藥物是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種治療方法，腫瘤細(xì)胞表面有一些特異的腫瘤抗原可作為單抗攻擊的靶點(diǎn)，單抗在體內(nèi)選擇性的對(duì)表達(dá)某種基因蛋白的癌細(xì)胞起著某種對(duì)號(hào)入座的殺滅作用。因其分子量較大，一般在細(xì)胞外解決問題，如貝伐珠單抗、西妥昔單抗等。
小分子靶向抗癌藥，此類藥物則是通過抑制腫瘤內(nèi)部各種激酶的產(chǎn)生來達(dá)到精確殺滅腫瘤的作用。其分子量較小，可在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)解決問題。如吉非替尼、克唑替尼等。
所有的腫瘤患者都可以使用靶向藥物嗎？
確實(shí)有很多的腫瘤患者，通過服用靶向藥物，帶來了延長生存以及提高生活質(zhì)量的獲益。但關(guān)鍵的問題是所有的腫瘤病人都有對(duì)應(yīng)的靶向藥嗎？答案是不一定。通常治療腫瘤的靶向藥物都有其嚴(yán)格的適應(yīng)癥，這都是經(jīng)過多次臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證才能夠確定的，所以搞清楚所使用的靶向藥物是否對(duì)自己的疾病有治療作用才是問題的關(guān)鍵。
國家衛(wèi)健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2019年版）》，明確指出：有些抗腫瘤靶向藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測后方可使用。
單純依據(jù)患者的臨床癥狀、體征和影像學(xué)結(jié)果得出臨床診斷的腫瘤患者，沒有靶向藥物治療的指征。如吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼用于EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼、阿來替尼用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
另外，即使對(duì)于同一種腫瘤也會(huì)按照其分期或細(xì)胞病理狀態(tài)的不同而在使用靶向藥物時(shí)有所區(qū)別，比如肺癌患者，許多后綴為“替尼”類的靶向藥物只對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效，而對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者服用是沒有意義的。
其中也羅列了不需要癌癥基因檢測的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，如呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗等多靶點(diǎn)靶向藥，不需要病理學(xué)或基因檢測結(jié)果，但目前指南推薦只是在腫瘤化療失敗后使用，直接使用并不能比化療顯示更好的治療效果。
靶向藥物的藥物相互作用？
什么是藥物相互作用？藥物與另一種物質(zhì)（藥物或食物）的共同使用帶來的藥理學(xué)或臨床反應(yīng)，其中20%-30%的不良反應(yīng)是由藥物之間的相互作用引起，尤其在老人和同時(shí)服用兩種以上藥物的人身上，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。腫瘤患者藥物治療通常涉及多種藥物，包括化療藥物、止吐藥物、止吐藥物、激素制劑和其他輔助治療藥物等。而且80%的癌癥患者合并有其他疾病，如心血管、胃腸道、血液系統(tǒng)等疾病，這也需要藥物的治療。因此，建議患者在家不要擅自添加其他藥物自行服用，應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師后才可服用。
大部分替尼類藥物是通過肝臟的P450代謝的，在合用肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑時(shí)就有可能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生。比如說吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、塞瑞替尼、瑞戈非尼等藥物是經(jīng)P450酶中的CYP3A4代謝的，還有一些是經(jīng)過兩個(gè)或以上的酶代謝的，那么常用藥物中肝藥酶的強(qiáng)抑制劑有克拉霉素，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑等，肝藥酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑有卡馬西平，苯巴比妥，利福平等。如果這些藥物聯(lián)用，就一定要當(dāng)心了，需要咨詢醫(yī)生或藥師是否需要調(diào)整劑量。
口服靶向藥物期間是否需要忌口？
服用靶向藥是否需要“忌口”呢？答案自然是肯定的。但靶向藥服藥期間的“忌口”，并不是忌坊間傳言的發(fā)物。此時(shí)的忌口，主要分為三類。
第一類是進(jìn)食的時(shí)間可能會(huì)影響藥物代謝。有些靶向藥在服用時(shí)，若食用高脂肪、高熱量的食物則會(huì)增加藥物吸收和反應(yīng)，藥物療效大打折扣，因此建議空腹服用，如厄洛替尼、?？颂婺?、拉帕替尼、尼洛替尼、凡德他尼、阿法替尼、依維莫司、索拉非尼、色瑞替尼。但并不是每一種靶向藥物都會(huì)受日常飲食時(shí)間的顯著影響，像吉非替尼，半衰期達(dá)48小時(shí)，每日一次，服用方便，同時(shí)給藥不需要考慮食物影響，食物熱量和食物成分也較少與其代謝發(fā)生沖突，不需要介意患者服用食物的熱量對(duì)藥物產(chǎn)生影響，這樣不受飲食影響的靶向藥物還包括達(dá)沙替尼、伊馬替尼、奧希替尼、克唑替尼、阿西替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、樂伐替尼、達(dá)克替尼等。因此服用靶向藥物應(yīng)參考藥品說明書以及主治醫(yī)生建議，并合理調(diào)整服藥時(shí)間。
第二類是會(huì)影響藥物代謝或療效的食物。大部分藥物通過肝臟中肝藥酶來代謝，部分食物中的某些成分對(duì)肝藥酶有較強(qiáng)的抑制作用，將會(huì)導(dǎo)致服用藥物代謝減慢，血液中藥物濃度變高，從而導(dǎo)致副作用加大或者其他不良反應(yīng)。此類食物中最具有代表性的莫過于西柚，這是由于西柚及西柚制品中富含呋喃香豆素類物質(zhì)，干擾肝藥酶的作用，這在FDA“提醒名單”中也有提及，通常FDA會(huì)要求在相關(guān)藥物標(biāo)簽上標(biāo)注不要與西柚等水果共食的警告。此外，咖啡、巧克力、濃茶里含有較多的咖啡因，對(duì)于部分需要服用支氣管擴(kuò)張劑的患者，咖啡因會(huì)與藥物發(fā)生協(xié)同作用，加重藥物的副作用。
第三類是會(huì)影響疾病本身的食物。肺癌患者應(yīng)當(dāng)避免食用一些常見的“致癌物”，如煙酒、油炸、煙熏、烘烤、腌臘等，以及含有較高的苯并芘等致癌物質(zhì)的食物；并且由于并發(fā)癥或藥物副作用會(huì)引起腸胃不適，還應(yīng)當(dāng)避免辛辣刺激食物，如大量的辣椒、姜、蔥、生蒜、胡椒等調(diào)味品，這些辛辣食物會(huì)刺激腸胃、加重腸胃負(fù)擔(dān)；此外，肺癌患者還應(yīng)當(dāng)避免不潔食物和生食肉類，如不新鮮的食物、生魚片、貝殼類刺身等，這是由于治療期間，患者免疫力較差，相比健康人更容易被細(xì)菌、寄生蟲感染。
靶向治療有哪些局限性？
雖然靶向藥的效果遠(yuǎn)超化療，副作用也更小，但靶向治療確實(shí)也有一些局限性。
1、容易產(chǎn)生耐藥性。
靶向治療的耐藥性通常分為兩種方式發(fā)生：靶標(biāo)本身通過突變而改變，使得靶向治療不再對(duì)其有效，腫瘤找到實(shí)現(xiàn)不依賴于靶標(biāo)的腫瘤生長的新途徑。
解決耐藥的方式一是聯(lián)合使用靶向治療。例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)，使用兩種療法靶向細(xì)胞的不同部分的信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)拉菲尼和曲美替尼，對(duì)比單獨(dú)使用達(dá)拉菲尼，能顯著其減緩BRAFV600E突變黑色素的疾病進(jìn)展。
另一種方法是將靶向療法與一種或多種傳統(tǒng)化療藥物組合使用。例如，靶向治療曲妥珠單抗（赫賽汀）與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好。
2、發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，但是針對(duì)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)方式難以開發(fā)藥物。
典型的例子就是Ras基因，這種信號(hào)蛋白在多達(dá)四分之一的癌癥中發(fā)生突變（并且在大多數(shù)某些癌癥類型中，例如胰腺癌）。但迄今為止，沒有任何可直接靶向Ras信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。
由于精確治療癌癥的技術(shù)（靶向治療）并不適用于所有癌癥患者，專家需要根據(jù)病人的病情和醫(yī)療記錄進(jìn)行專業(yè)評(píng)估。對(duì)于晚期癌癥患者，不要相信任何夸張的技術(shù)和藥物。目前，沒有任何技術(shù)或藥物可以治愈癌癥，只有贏得更長的生存期。
110102000668（1）號(hào)