賈繼東：乙肝藥物治療，注定是一場長期戰(zhàn)斗

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院主任醫(yī)師、

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)前主任委員、

亞太肝病學(xué)會(huì)、國際肝病學(xué)會(huì)前主席賈繼東教授作報(bào)告

一根細(xì)小的紅線，至今也無法“斬?cái)?rdquo;

乙肝表面抗原最早由Baruch S. Blumberg發(fā)現(xiàn)，其中也有最近的諾獎(jiǎng)得主Harvey J. Alter的貢獻(xiàn)。他們使用了一項(xiàng)非常經(jīng)典但很簡單的免疫擴(kuò)散技術(shù)，陰差陽錯(cuò)的從受檢人群血液樣本中發(fā)現(xiàn)了一根細(xì)小的紅線（如圖），經(jīng)過許多曲折，最后證明那就是乙肝病毒的表面抗原和抗體結(jié)合的沉淀線。這條紅線所代表的乙型肝炎病毒，比丙型肝炎治療更困難。丙型肝炎在1989年被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已經(jīng)有了治愈的手段，但乙型肝炎自1960年代中期被發(fā)現(xiàn)代初這只是改進(jìn)。

乙肝病毒表面抗原

而更大的轉(zhuǎn)折發(fā)生在1998年，第一個(gè)口服乙肝治療藥物拉米夫定上市，初步改善了乙肝治療的臨床困境?？刹恍业氖牵撍庪m然有很好的療效和較小的副作用，但患者很容易出現(xiàn)耐藥。用藥1年的患者里，可有近20%出現(xiàn)耐藥；用藥3~5年的，這一概率更是高達(dá)60%～70%。

雖然拉米夫定與2002年上市的阿德福韋酯聯(lián)用后，可部分克服耐藥問題，但療效仍無法與后來的恩替卡韋和替諾福韋酯相提并論。到了2016年丙酚替諾福韋的出現(xiàn)，乙肝治療走到了今天的徘徊期期。從原來的無計(jì)可施，到上述藥物的出現(xiàn)，這確實(shí)改變了部分慢性乙肝患者的臨床結(jié)局，但是多大數(shù)慢性乙肝患者需要長期用藥，仍然無法實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

這注定是一場長期戰(zhàn)斗

慢性乙肝的治療可分為短期目標(biāo)、中期目標(biāo)和長期目標(biāo)。短期目標(biāo)是改善生化和病毒學(xué)指標(biāo)，包括轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常、HBV DNA轉(zhuǎn)陰，以及 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即俗稱的“大三陽”轉(zhuǎn)成“小三陽”；中期目標(biāo)則納入組織學(xué)的改善，包括組織壞死與纖維化的減輕。大部分的疾病改善目標(biāo)都可以實(shí)現(xiàn)。

市面上已經(jīng)有很好的抗病毒藥物，患者在經(jīng)過治療后，病毒DNA水平能降得非常低，甚至用12 IU的PCR檢測技術(shù)也檢測不到，而組織學(xué)的改善也有了很大進(jìn)步。但要實(shí)現(xiàn)HBsAg的清除，即臨床治愈，就比較困難，多數(shù)藥物至今也未能突破有效率10%這一瓶頸（如圖）。而這既是實(shí)現(xiàn)乙型肝炎治療長期目標(biāo)的關(guān)鍵工作，包括如何減輕患者肝纖維化和肝硬化程度，減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生，降低病死率，改善生活質(zhì)量；也是當(dāng)前的未竟需求和治療要點(diǎn)。

慢性乙型肝炎的治療現(xiàn)狀

總之，現(xiàn)有的治療策略主要分為兩類，一種是固定療程的干擾素治療，它一定程度抑制患者的HBVDNA，使轉(zhuǎn)氨酶基本恢復(fù)正常。部分患者的HBeAg得到轉(zhuǎn)換，但只有很少一部分可以HBsAg轉(zhuǎn)陰；但如果患者的疾病進(jìn)展在療程中得不到有效控制，就只能更換治療方案。另一種就像對(duì)高血壓、糖尿病患者通過長期用藥控制血壓、血糖從而預(yù)防和減少心腦血管和腎臟并發(fā)癥一樣，通過長期使用核苷類似物控制乙肝病毒，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率；這種療法雖然可以有效HBVDNA的表達(dá)，但很難使HBeAg以及HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而且絕大部分患者需要長期甚至終生用藥。

中國消除乙肝臨床研究平臺(tái) CR-HepB的資料顯示，在現(xiàn)有的乙肝治療人群中，90%選擇了口服核苷類似物，只有10%左右使用了干擾素。雖然使用了口服核苷類似物的患者得到了很好的療效，但有很多人仍希望停藥；許多醫(yī)生也認(rèn)為，乙肝是傳染性疾病不是遺傳性疾病，不應(yīng)該終身用藥。

何時(shí)為止？

停藥，對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙肝患者而言，根據(jù)隨訪時(shí)間的長短不同，停藥后有23%~90%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙肝患者而言，根據(jù)患者情況，最低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有18%，最高能達(dá)到100%。這就面臨應(yīng)該依據(jù)哪些指標(biāo)的改善才可以給患者停藥的問題。

傳統(tǒng)的檢測指標(biāo)有HBVDNA檢測、轉(zhuǎn)氨酶檢測、HBeAg檢測，但要依靠這些指標(biāo)來判斷能否停藥比較困難?，F(xiàn)在市面上有了新型的標(biāo)志物檢測手段，包括HBsAg定量、乙肝核心相關(guān)抗原定量（HBcrAg）、核心抗體定量以及前基因組 pgHBVRNA測定等，理論上這些指標(biāo)越低，乙肝的復(fù)發(fā)率就越低。但可惜的是，其中沒有一個(gè)指標(biāo)是能用來準(zhǔn)確判斷究竟能否停藥后不復(fù)發(fā)。所以，醫(yī)生們?nèi)悦媾R“To be or Not to be”，也就是停還是不停的問題。這需要醫(yī)生們給病人們做好解答與安撫工作，根據(jù)病人的意愿以及病人的各項(xiàng)指標(biāo)情況來綜合考慮。如此看來，臨床醫(yī)學(xué)確實(shí)并不完全是科學(xué)，因?yàn)樗彩且环N藝術(shù)。

或許是遙遙無期

慢性乙型肝炎有很多問題仍無法解決。在cccDNA的抑制上，還沒有很好的辦法；其次，患者停藥后復(fù)發(fā)率高，部分患者即使接受了長期治療，也只能降低而不是完全消除肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，長期用藥帶來的藥物安全隱患，以及HBsAg轉(zhuǎn)陰率低等方面，都是需要考慮的因素。

所以，雖然現(xiàn)在的治療藥物很便宜，使用很方便，但尚有很多患者在病情得到控制后，抱有很大的心理障礙，覺得自己仍是病人。這雖然可以通過社會(huì)人文關(guān)懷來緩解，但歸根結(jié)底，還是要解決疾病治愈的問題，這也是最大的未被滿足的需求。

現(xiàn)有藥物對(duì)HBsAg的轉(zhuǎn)陰率很低。從國外的研究來看，實(shí)線是恩替卡韋，虛線是恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)用，患者兩年表面抗原下降的平均幅度大概1個(gè)log。這已經(jīng)是最強(qiáng)的兩個(gè)藥物聯(lián)用的效果。

而對(duì)于HBeAg陽性以及陰性的患者而言，核苷類似物和干擾素對(duì)HBsAg的抑制效果也并不理想，一年降幅大概1個(gè)log，而且核苷類似物的效果較干擾素還要差一些。

接受恩替卡韋或者恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)用的患者，兩年HBsAg的變化情況

PEG-IFN與核苷類似物（恩替卡韋）對(duì)HBsAg 血清學(xué)的改變

從薈萃分析結(jié)果來看，使用干擾素的患者僅有3.46%出現(xiàn)了HBsAg轉(zhuǎn)陰，而使用核苷類似物的患者里，這一數(shù)據(jù)只有0.27%。若將兩個(gè)藥物聯(lián)用，治療效果會(huì)有一定提升，但實(shí)際上與干擾素單藥相比差別不大。即使是特殊優(yōu)勢治療人群，藥物治療的轉(zhuǎn)陰率也很難突破10%的瓶頸。

現(xiàn)有治療方案對(duì)HBsAg轉(zhuǎn)陰率影響的薈萃分析結(jié)果

很難實(shí)現(xiàn)患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的一個(gè)原因，就是乙肝病毒的cccDNA半衰期非常長。根據(jù)孫劍教授最新的研究結(jié)果，cccDNA的半衰期可能長達(dá)6-12周，再此之前還有人認(rèn)為可能長達(dá)1年或更長。對(duì)此，病人不得不面對(duì)長期治療。

未到終局，焉知生死

從1965年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原以來，科學(xué)家們?cè)诓粩嗵剿髋c之對(duì)抗的方法，其中乙肝疫苗的出現(xiàn)是最偉大的成就，它使乙肝患者的增量變小。以中國為例，15歲以下攜帶乙肝表面抗原的患者占比已經(jīng)低于1%，5歲以下的數(shù)據(jù)已低于0.3%。現(xiàn)在HBsAg陽性者在普通人群當(dāng)中總占比為6%左右，相較原來的10%已經(jīng)下降了4個(gè)百分點(diǎn)左右。這4個(gè)百分點(diǎn)乘以十幾億人口，那就是幾千萬人，效果已經(jīng)非常理想。

乙肝治療的歷史進(jìn)程

在乙肝的治療上，世界衛(wèi)生組織有一個(gè)宏觀的目標(biāo)，就是到了2030年，要在全球范圍內(nèi)消除乙型病毒性肝炎的公共衛(wèi)生威脅。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)正在步步逼近，想實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，還需要開發(fā)更多新藥。

現(xiàn)有藥物已經(jīng)能把HBVDNA抑制住，下一步就要把病毒抗原的載量抑制下來，再通過調(diào)節(jié)免疫水平使機(jī)體恢復(fù)，使表面抗原得到清除，然后再進(jìn)一步清除cccDNA。

正在開發(fā)的新藥有很多，甚至有讓人些眼花繚亂。我們不知道哪個(gè)會(huì)成功，但是我們知道總有一個(gè)會(huì)成功；我們也不知道哪一天會(huì)成功，但是我們知道總有一天會(huì)成功。