常建青：探討境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品臨床研究

常建青老師在現(xiàn)場作報(bào)告

適用范圍

按照新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》及其配套文件，化學(xué)藥品分為五類。1類是境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新性；2類是境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，強(qiáng)調(diào)優(yōu)效性；3類是境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品；4類是境內(nèi)申請(qǐng)人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品；5類是境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市，其中5.1類是境外上市的原研藥品和改良型藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市，又包括境內(nèi)生產(chǎn)和境外生產(chǎn)兩種情形，5.2類是境外上市的仿制藥申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市，仿制藥強(qiáng)調(diào)一致性。

1類和2類是新藥，普遍需要系統(tǒng)性臨床開發(fā)，4類是仿制藥，一般需要BE研究，臨床研究路徑都相對(duì)清晰。對(duì)于3類和5類“非新藥”的情形，臨床研究怎么計(jì)劃和設(shè)計(jì)，上述臨床技術(shù)要求的發(fā)布給我們提供了科學(xué)合理的參考依據(jù)。

臨床評(píng)價(jià)基本邏輯

臨床評(píng)價(jià)基本邏輯，描述的不是一般的清晰。要充分考慮中國患者臨床需求、境外原研藥品的安全性和有效性、以及種族因素影響，基于中國患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定在境內(nèi)申請(qǐng)上市注冊(cè)需開展的臨床試驗(yàn)。

5.1類

鼓勵(lì)境外原研藥品自臨床早期研發(fā)階段在中國同步開展臨床試驗(yàn)，如國際多中心臨床研究。遵循ICH相關(guān)指導(dǎo)原則（ICH E5和ICH E17），對(duì)中國患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統(tǒng)性臨床試驗(yàn)。

原研藥品安全有效且無種族敏感性，并有充分境內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，可考慮豁免境內(nèi)臨床試驗(yàn)。全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關(guān)研究和數(shù)據(jù)的，應(yīng)開展必要的PK、PD、PK/PD、有效性和安全性研究，以支持藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。全球數(shù)據(jù)顯示種族因素對(duì)安全有效性評(píng)價(jià)存在影響的，需要開展包括劑量探索等研究的必要的臨床試驗(yàn)。安全有效性數(shù)據(jù)不充分，擬繼續(xù)研發(fā)，按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗(yàn)。臨床數(shù)據(jù)顯示無效或存在安全性問題的，不建議在中國開展臨床試驗(yàn)。

例如，已經(jīng)積累了一定的亞洲人數(shù)據(jù)，雖不能完全替代中國人數(shù)據(jù)，但可以支持審評(píng)參考。如果沒有亞洲人數(shù)據(jù)，且種族差異不明朗情況下，需要更充分的PK、PD、PK/PD等研究，包括劑量探索。安全性和有效性試驗(yàn)，境內(nèi)病例數(shù)量，一般認(rèn)為接受限度不少于15%。

治療嚴(yán)重或危及生命疾病和罕見病的藥物

對(duì)用于臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等，監(jiān)管機(jī)構(gòu)持鼓勵(lì)態(tài)度，以解決公眾用藥可獲得性為首要前提進(jìn)行審評(píng)審批。個(gè)人理解，第一批121種罕見病的治療藥物以及藥審中心先后發(fā)布的臨床急需三批名單中的藥品等屬于這一范圍。如果企業(yè)自己判斷屬于這一范圍但未及納入名單的，建議與藥審中心個(gè)案溝通。

對(duì)于全球數(shù)據(jù)中沒有中國人群相關(guān)數(shù)據(jù)，但有較充分的種族因素相關(guān)研究和分析數(shù)據(jù)且未見明顯種族因素影響的藥品，用于嚴(yán)重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品，或用于此類疾病且較現(xiàn)有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢的藥品，可考慮在嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)控制的前提下批準(zhǔn)上市，并應(yīng)開展上市后有效性和安全性臨床試驗(yàn)以支持藥品全生命周期獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

11月19日，CDE發(fā)布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也明確了具體要求，有關(guān)內(nèi)容，請(qǐng)參見筆者的另一篇探討，“附條件批準(zhǔn)，只為不能繼續(xù)等待的患者”。

新劑型、新給藥途徑、新用法用量、新適應(yīng)癥

對(duì)于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新劑型（有臨床優(yōu)勢的）、新給藥途徑、新用法用量，用于境內(nèi)已上市藥品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的情形，以及境外已上市境內(nèi)未上市新復(fù)方藥品中各單藥均已在境內(nèi)上市的情形，在同時(shí)滿足以下條件時(shí)，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)：1）已上市原研藥品完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；2）遞交的該藥物新劑型、新給藥途徑、新用法用量，或新復(fù)方的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評(píng)價(jià)其安全性和有效性。

對(duì)于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥的情形，遵循上述臨床評(píng)價(jià)基本邏輯和臨床試驗(yàn)要求。因涉及疾病和藥物等多維度復(fù)雜因素，具體問題具體分析。

例如，脂溶性新劑型藥物因?yàn)轱嬍巢煌瑢?dǎo)致存在種族差異，臨床研究計(jì)劃怎么制定，就應(yīng)具體問題具體分析。對(duì)于化合物已在境內(nèi)上市，其緩釋劑型已在境外上市境內(nèi)未上市的情形，用法用量不變，建議僅用BE研究支持申請(qǐng)緩釋劑型在中國上市注冊(cè)。

3類和5.2類

基于原研藥品臨床評(píng)價(jià)結(jié)果，開展必要的中國患者人群臨床試驗(yàn)的要求與原研藥品一致，如果原研藥品安全有效、無種族敏感性，且有中國人群數(shù)據(jù)，完成BE等研究后可直接申請(qǐng)上市注冊(cè)；由于難以獲得原研藥品完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能影響對(duì)原研藥品進(jìn)行充分臨床評(píng)價(jià)，通常需開展必要的臨床試驗(yàn)以支持仿制藥用于中國患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)。

例如，境外批準(zhǔn)了中國境內(nèi)產(chǎn)地一的產(chǎn)品上市注冊(cè)，中國境內(nèi)申請(qǐng)產(chǎn)地二的產(chǎn)品上市注冊(cè)，分類應(yīng)該歸為3類而非5.1類，因?yàn)榫硟?nèi)產(chǎn)地二無法提供境外監(jiān)管部門出具的藥品注冊(cè)狀態(tài)證明性文件。

討論

化學(xué)藥品臨床開發(fā)，對(duì)于原研產(chǎn)品，中國要盡早申請(qǐng)上市注冊(cè)的話，首選加入全球同步開發(fā)，包括早期同步研究。如果因?yàn)楦鞣N因素沒能在遞交NDA時(shí)確認(rèn)為1類藥而歸類為5.1類藥，也有機(jī)會(huì)豁免或減免臨床研究。

總體說來，對(duì)于3類和5類化學(xué)藥品的臨床試驗(yàn)，基于臨床評(píng)價(jià)基本邏輯，鼓勵(lì)加入全球同步開發(fā)，特別是同步開展早期研究。遵循ICH E5橋接境外數(shù)據(jù)，遵循 ICH E17計(jì)劃和設(shè)計(jì)國際多中心臨床試驗(yàn)，遵循 ICH E6 實(shí)施臨床試驗(yàn)。

品種不同、臨床開發(fā)策略不同、境內(nèi)外研究數(shù)據(jù)不同等，具體情形具體分析，再次凸顯了溝通交流的重要性。

中國臨床需求程度，中國人群數(shù)據(jù)充分程度，是考量境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品臨床研究的決定性因素。

作者簡介

泰格醫(yī)藥是一家專注于為新藥研發(fā)提供臨床試驗(yàn)全過程專業(yè)服務(wù)的合同研究組織，主要為國內(nèi)外醫(yī)藥和醫(yī)療器械創(chuàng)新企業(yè)提供創(chuàng)新藥、醫(yī)療器械及生物技術(shù)相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究全過程的規(guī)范、優(yōu)質(zhì)和高效的專業(yè)服務(wù)。常建青在泰格醫(yī)藥擔(dān)任政策法規(guī)事務(wù)副總裁，之前在中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)(RDPAC)工作，專注于新藥研發(fā)相關(guān)政策十余年。在進(jìn)入制藥行業(yè)早期，她主要從事藥品注冊(cè)技術(shù)和管理工作。