1月19日訊 國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療即將開(kāi)啟新篇章。
近日，復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品FKC876（阿基侖賽注射液）的上市申請(qǐng)進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)將在近期獲批。如果獲批，將成為國(guó)內(nèi)首款CAR-T療法產(chǎn)品。
若要說(shuō)近年來(lái)最火的免疫療法，CAR-T絕對(duì)榜上有名。CAR-T作為細(xì)胞免疫治療方法，通過(guò)在體外對(duì)來(lái)自患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)的受體——嵌合抗原受體，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。
作為自“出生”就備受矚目的新星，全球首款CAR-T療法——諾華旗下的明星藥物Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）在2017年8月正式上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治25歲以下B細(xì)胞急性淋巴性白血?。˙-ALL）患者。Kymriah的上市，對(duì)全球腫瘤免疫治療來(lái)說(shuō)具有里程碑式的意義。
此后，陸續(xù)又有2款CAR-T藥物獲批上市。
Kymriah上市兩月，吉利德旗下Kite制藥的靶向CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Axicabtageneciloleucel （商品名：Yescarta）緊隨其后于2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥品。兩款CAR-T產(chǎn)品的相繼獲批也成功地證明了細(xì)胞免疫療法在治療腫瘤方面的美好前景。
CAR-T市場(chǎng)沉寂近3年后，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了吉利德旗下Kite制藥的另一款CAR-T治療產(chǎn)品Brexucabtagene autoleucel （商品名：Tecartus），用于治療診斷為套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，這些患者對(duì)其他療法無(wú)反應(yīng)或已復(fù)發(fā)。這是FDA批準(zhǔn)的第一款基于細(xì)胞基因療法治療MCL的產(chǎn)品，也成為Kite制藥繼 Yescarta后獲批的第二款CAR-T產(chǎn)品。
隨著復(fù)星凱特CAR-T藥物獲批將近，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)2021年國(guó)內(nèi)將有數(shù)個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲批上市，國(guó)內(nèi)CAR-T開(kāi)啟商業(yè)化帶來(lái)的藥物定價(jià)合理性與相應(yīng)的支付方式備受關(guān)注。
01 國(guó)內(nèi)商業(yè)化元年，如何定價(jià)？
相較于小分子口服藥或者是注射用抗體，細(xì)胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。CAR-T作為一種高度個(gè)性化的治療方法，每位患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過(guò)各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細(xì)胞的制備和編程也會(huì)各異。所以從研發(fā)、制備到生產(chǎn)都具有高度專(zhuān)業(yè)化的要求，生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)過(guò)程長(zhǎng)、無(wú)法形成規(guī)范化流程等問(wèn)題決定了細(xì)胞療法不菲的治療價(jià)格。
從定價(jià)來(lái)看，Kymriah一次性收費(fèi)為47.5萬(wàn)美元，如果一個(gè)月后不起作用可以退款；Kymriah用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）時(shí)，則一次性收費(fèi)為37.3萬(wàn)美元且不退款。Yescarta用于治療NHL的定價(jià)為37.3萬(wàn)美元，不退款。
動(dòng)輒三四十萬(wàn)美元的治療費(fèi)用對(duì)于普通患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一筆較難承擔(dān)的昂貴費(fèi)用，這也導(dǎo)致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
CAR-T療法為何如此天價(jià)？國(guó)內(nèi)某細(xì)胞療法相關(guān)企業(yè)負(fù)責(zé)人坦言，根本原因在于CAR-T療法是一種個(gè)性化療法，每個(gè)患者的個(gè)體化差異導(dǎo)致T細(xì)胞的備置周期不同，這種情況下極難形成標(biāo)準(zhǔn)化的工作流程，而標(biāo)準(zhǔn)化工作流程是醫(yī)療產(chǎn)品商業(yè)化中控制成本極其重要的一環(huán)。
“CAR-T涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細(xì)胞制備等問(wèn)題”，前述負(fù)責(zé)人向E藥經(jīng)理人介紹，這其中包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委煹攘鞒獭?/div>
CAR-T藥物的定價(jià)受成本影響極大，“在這個(gè)過(guò)程中的機(jī)器設(shè)備、耗材成本、工藝包裝、質(zhì)控檢測(cè)成本、細(xì)胞產(chǎn)品GMP廠房運(yùn)營(yíng)成本等等費(fèi)用都是昂貴的。“短期之內(nèi)成本很難降低，企業(yè)也很難為此買(mǎi)單。”國(guó)內(nèi)CAR-T商業(yè)化落地初期的價(jià)格或許與海外定價(jià)不會(huì)有太大差異。
“中國(guó)的定價(jià)更要符合國(guó)情”，國(guó)內(nèi)相關(guān)細(xì)胞治療領(lǐng)域?qū)＜抑赋觯珻AR-T治療的定價(jià)不能參照國(guó)外，在國(guó)內(nèi)的定價(jià)需要以臨床需求為核心、以患者為中心，在充分考慮到社會(huì)效益的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)適合中國(guó)國(guó)情的定價(jià)方案。將療效與藥品定價(jià)掛鉤，引入價(jià)值定價(jià)機(jī)制，很多國(guó)家或地區(qū)已建立起衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織并開(kāi)展評(píng)估輔助醫(yī)保決策，指導(dǎo)藥品定價(jià)。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，國(guó)內(nèi)CAR-T商業(yè)化后更需要考慮如何能夠降低治療的成本，使更多患者受益于該治療。擺在所有面前的一道巨大的命題是，如何讓企業(yè)有一定的回報(bào)的同時(shí)，還要讓中國(guó)的患者承擔(dān)得起？未來(lái)國(guó)內(nèi)的CAR-T療法定價(jià)有多少下降空間？企業(yè)又該如何降低成本？
“也許會(huì)低于海外，一定程度上國(guó)內(nèi)CAR-T的成本取決于這個(gè)產(chǎn)業(yè)上下游的成本。”一位不愿透露姓名的業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，當(dāng)前為保證本土化生產(chǎn)的CAR-T有效性與安全性等同于海外產(chǎn)品，所使用的輔料試劑均與國(guó)外相同。若未來(lái)上下游相關(guān)企業(yè)可以通過(guò)科學(xué)的認(rèn)證，在替換國(guó)產(chǎn)輔料試劑后依然達(dá)到相同的有效性與安全性，成本便可有所降低，定價(jià)自然有降低的空間。
降低成本更關(guān)鍵的技術(shù)的革新。
藥明巨諾CEO李怡平在第六屆BiG IMPACT年會(huì)中表示，作為企業(yè)需要不斷做技術(shù)的創(chuàng)新，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，我們的目標(biāo)是降低生產(chǎn)成本，這是肯定的，然而降成本不僅僅是依靠單純地降人工和原材料的成本，一定是技術(shù)創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)。
02 海外支付方式，可借鑒嗎？
誠(chéng)然，動(dòng)輒幾百萬(wàn)人民幣的“天價(jià)”治療費(fèi)用，或?qū)⒊蔀镃AR-T療法未來(lái)在國(guó)內(nèi)的潛在發(fā)展阻礙。那么各國(guó)的支付體系與創(chuàng)新支付方式能否為國(guó)內(nèi)提供借鑒？又該如何打造符合國(guó)情的多元化支付體系？
不妨先看看全球其他獲批CAR-T療法的國(guó)家都是如何操作的。
全球最先獲批CAR-T療法的美國(guó)，在2019年2月批準(zhǔn)將CAR-T細(xì)胞治療正式納入醫(yī)保；同年8月，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）宣布不僅支付CAR-T細(xì)胞療法的費(fèi)用，還將支付包括藥物管理、細(xì)胞的收集和處理、細(xì)胞的回輸、以及門(mén)診或者住院的所有相關(guān)服務(wù)與治療費(fèi)用。
根據(jù)要求，當(dāng)這些療法在FDA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略登記的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中提供，同時(shí)適應(yīng)癥也在FDA批準(zhǔn)的情況下，治療費(fèi)用將被醫(yī)保所覆蓋。此外，聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)將涵蓋FDA批準(zhǔn)的用于說(shuō)明書(shū)以外的適應(yīng)癥的治療，但這些治療方法是由CMS批準(zhǔn)的指南推薦的。
相比美國(guó)，歐盟的動(dòng)作則更快。
在2018年9月EMA批準(zhǔn)Kymriah上市后數(shù)日內(nèi)，英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)體系便已經(jīng)同諾華就Kymriah達(dá)成保險(xiǎn)覆蓋協(xié)議；2個(gè)月后，英國(guó)藥品成本效益監(jiān)管機(jī)構(gòu)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所決定推薦Kymriah用于患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過(guò)癌癥藥物基金會(huì)向諾華申請(qǐng)獲得Kymriah進(jìn)行治療。
作為第一個(gè)批準(zhǔn)CAR-T療法的亞洲國(guó)家，日本中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)療協(xié)議會(huì)于2019年5月批準(zhǔn)將CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah，于5月22日起納入醫(yī)保，定價(jià)約3350萬(wàn)日元（約合人民幣210萬(wàn)元）。
據(jù)日本厚生勞動(dòng)省稱(chēng)，Kymriah是當(dāng)前日本納入醫(yī)保中的價(jià)格最高的藥品。納入醫(yī)保后，按照日本公共醫(yī)療保險(xiǎn)的“高額療養(yǎng)費(fèi)制度”來(lái)計(jì)算，使用Kymriah的大部分費(fèi)用將由日本的公共保險(xiǎn)承擔(dān)，患者最低只需負(fù)擔(dān)41萬(wàn)日元（人民幣2.57萬(wàn)元）的藥費(fèi)。且只要是持有合法簽證，加入日本醫(yī)保并按期繳納費(fèi)用的外國(guó)人也適用。
“國(guó)內(nèi)的醫(yī)保為CAR-T買(mǎi)單不現(xiàn)實(shí)”這是當(dāng)前業(yè)內(nèi)的普遍觀點(diǎn)與共識(shí)。
那么在不能指望醫(yī)保買(mǎi)單的情況下，如何增加患者的可及性？像CAR-T療法一樣，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥在療效、甚至治愈等方面展示了巨大潛力，但高昂的價(jià)格同時(shí)對(duì)各國(guó)政府的醫(yī)療服務(wù)預(yù)算造成巨大沖擊。購(gòu)買(mǎi)方如何使用支付方式的創(chuàng)新，構(gòu)建一個(gè)盡可能的廉價(jià)而又高效的社會(huì)保障系統(tǒng)是備受矚目的焦點(diǎn)。
“企業(yè)尋找補(bǔ)充商業(yè)保險(xiǎn)作為重要合作方不失為一個(gè)辦法。”中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所所長(zhǎng)宣建偉在第六屆BiG IMPACT年會(huì)中指出，目前中國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)的現(xiàn)狀設(shè)定了很多支付障礙，老百姓幾乎買(mǎi)了重疾險(xiǎn)也無(wú)法用到這些藥。創(chuàng)新藥公司可與保險(xiǎn)公司定向做試點(diǎn)。“創(chuàng)新藥公司與保險(xiǎn)公司、社會(huì)、醫(yī)保合作，讓醫(yī)保出一部分錢(qián)，保險(xiǎn)公司出一部分錢(qián)，企業(yè)出一部分錢(qián)，患者出一部分錢(qián)，把真正的重疾險(xiǎn)做起來(lái)，這才是將來(lái)昂貴創(chuàng)新藥的良好出路。”宣建偉建議。
03 賽道火熱 趕超美國(guó)？
自首款CAR-T療法獲批以來(lái)，全球范圍內(nèi)已經(jīng)掀起CAR-T細(xì)胞療法研究熱潮。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止2020年6月底，全球共有670項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，中美兩國(guó)約占全球91.3%。其中，中國(guó)的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量自2016年起呈現(xiàn)“井噴”，目前已開(kāi)展CAR-T臨床試驗(yàn)357項(xiàng)，位居全球首位，占比達(dá)53.3%。CAR-T也被認(rèn)為是國(guó)內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，雖然至今國(guó)內(nèi)尚未有產(chǎn)品上市，但國(guó)內(nèi)企業(yè)的布局依然如火如荼。
即將摘下中國(guó)首個(gè)獲批 CAR-T頭銜的FKC876（阿基侖賽注射液），是復(fù)星凱特于 2017 年初從美國(guó)Kite引進(jìn)Yescarta，獲得其在中國(guó)大陸、香港特別行政區(qū)和澳門(mén)特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利，并擬于中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行本地化生產(chǎn)；2018 年 8 月，CDE 批準(zhǔn)其 IND 申請(qǐng)。
僅用時(shí)一年半，2020年2月，復(fù)星凱特遞交阿基侖賽注射液的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。此次上市申請(qǐng)是基于在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)單臂、開(kāi)放性、多中心橋接臨床試驗(yàn)（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性 NHL（大B細(xì)胞淋巴瘤）中國(guó)患者中評(píng)估了本品的安全性和療效；同年3月，該項(xiàng)上市申請(qǐng)正式被 CDE 納入優(yōu)先審評(píng)審批。自申報(bào)上市到如今即將獲批，阿基侖賽注射液僅用了不到一年的時(shí)間。
隨著國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化在即，國(guó)家監(jiān)管層面也表現(xiàn)出積極的姿態(tài)。自去年8月CDE突破性治療藥物欄目首次更新起，截至目前已有26個(gè)藥物被納入突破性治療藥物，其中4個(gè)是CAR-T療法。傳奇生物的LCAR-B38M成為首個(gè)被納入突破性治療的品種，此后藥明巨諾、科濟(jì)生物、合源生物的CAR-T產(chǎn)品也相繼被納入。
CAR-T療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能。CAR-T療法也逐步由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)行探索。對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，細(xì)胞基因治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開(kāi)始，CAR-T技術(shù)的工藝開(kāi)發(fā)、法規(guī)政策、申報(bào)經(jīng)驗(yàn)、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。隨著我國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新，以及更加開(kāi)放政策的支持下，國(guó)內(nèi)的CAR-T上市步伐也將加快，尤其是那些能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、安全有效的產(chǎn)品將脫穎而出。
注：部分相關(guān)內(nèi)容參考自第六屆BiG IMPACT年會(huì)
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