1月19日訊 國內(nèi)腫瘤免疫治療即將開啟新篇章。
近日，復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品FKC876（阿基侖賽注射液）的上市申請進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計將在近期獲批。如果獲批，將成為國內(nèi)首款CAR-T療法產(chǎn)品。
若要說近年來最火的免疫療法，CAR-T絕對榜上有名。CAR-T作為細(xì)胞免疫治療方法，通過在體外對來自患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠特異識別腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)的受體——嵌合抗原受體，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。
作為自“出生”就備受矚目的新星，全球首款CAR-T療法——諾華旗下的明星藥物Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）在2017年8月正式上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治25歲以下B細(xì)胞急性淋巴性白血?。˙-ALL）患者。Kymriah的上市，對全球腫瘤免疫治療來說具有里程碑式的意義。
此后，陸續(xù)又有2款CAR-T藥物獲批上市。
Kymriah上市兩月，吉利德旗下Kite制藥的靶向CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Axicabtageneciloleucel （商品名：Yescarta）緊隨其后于2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥品。兩款CAR-T產(chǎn)品的相繼獲批也成功地證明了細(xì)胞免疫療法在治療腫瘤方面的美好前景。
CAR-T市場沉寂近3年后，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了吉利德旗下Kite制藥的另一款CAR-T治療產(chǎn)品Brexucabtagene autoleucel （商品名：Tecartus），用于治療診斷為套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，這些患者對其他療法無反應(yīng)或已復(fù)發(fā)。這是FDA批準(zhǔn)的第一款基于細(xì)胞基因療法治療MCL的產(chǎn)品，也成為Kite制藥繼 Yescarta后獲批的第二款CAR-T產(chǎn)品。
隨著復(fù)星凱特CAR-T藥物獲批將近，業(yè)內(nèi)預(yù)計2021年國內(nèi)將有數(shù)個CAR-T產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)CAR-T開啟商業(yè)化帶來的藥物定價合理性與相應(yīng)的支付方式備受關(guān)注。
01 國內(nèi)商業(yè)化元年，如何定價？
相較于小分子口服藥或者是注射用抗體，細(xì)胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。CAR-T作為一種高度個性化的治療方法，每位患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細(xì)胞的制備和編程也會各異。所以從研發(fā)、制備到生產(chǎn)都具有高度專業(yè)化的要求，生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)過程長、無法形成規(guī)范化流程等問題決定了細(xì)胞療法不菲的治療價格。
從定價來看，Kymriah一次性收費(fèi)為47.5萬美元，如果一個月后不起作用可以退款；Kymriah用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）時，則一次性收費(fèi)為37.3萬美元且不退款。Yescarta用于治療NHL的定價為37.3萬美元，不退款。
動輒三四十萬美元的治療費(fèi)用對于普通患者來說，無疑是一筆較難承擔(dān)的昂貴費(fèi)用，這也導(dǎo)致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
CAR-T療法為何如此天價？國內(nèi)某細(xì)胞療法相關(guān)企業(yè)負(fù)責(zé)人坦言，根本原因在于CAR-T療法是一種個性化療法，每個患者的個體化差異導(dǎo)致T細(xì)胞的備置周期不同，這種情況下極難形成標(biāo)準(zhǔn)化的工作流程，而標(biāo)準(zhǔn)化工作流程是醫(yī)療產(chǎn)品商業(yè)化中控制成本極其重要的一環(huán)。
“CAR-T涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細(xì)胞制備等問題”，前述負(fù)責(zé)人向E藥經(jīng)理人介紹，這其中包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委煹攘鞒獭?/div>
CAR-T藥物的定價受成本影響極大，“在這個過程中的機(jī)器設(shè)備、耗材成本、工藝包裝、質(zhì)控檢測成本、細(xì)胞產(chǎn)品GMP廠房運(yùn)營成本等等費(fèi)用都是昂貴的。“短期之內(nèi)成本很難降低，企業(yè)也很難為此買單。”國內(nèi)CAR-T商業(yè)化落地初期的價格或許與海外定價不會有太大差異。
“中國的定價更要符合國情”，國內(nèi)相關(guān)細(xì)胞治療領(lǐng)域?qū)＜抑赋?，CAR-T治療的定價不能參照國外，在國內(nèi)的定價需要以臨床需求為核心、以患者為中心，在充分考慮到社會效益的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)適合中國國情的定價方案。將療效與藥品定價掛鉤，引入價值定價機(jī)制，很多國家或地區(qū)已建立起衛(wèi)生技術(shù)評估組織并開展評估輔助醫(yī)保決策，指導(dǎo)藥品定價。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，國內(nèi)CAR-T商業(yè)化后更需要考慮如何能夠降低治療的成本，使更多患者受益于該治療。擺在所有面前的一道巨大的命題是，如何讓企業(yè)有一定的回報的同時，還要讓中國的患者承擔(dān)得起？未來國內(nèi)的CAR-T療法定價有多少下降空間？企業(yè)又該如何降低成本？
“也許會低于海外，一定程度上國內(nèi)CAR-T的成本取決于這個產(chǎn)業(yè)上下游的成本。”一位不愿透露姓名的業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，當(dāng)前為保證本土化生產(chǎn)的CAR-T有效性與安全性等同于海外產(chǎn)品，所使用的輔料試劑均與國外相同。若未來上下游相關(guān)企業(yè)可以通過科學(xué)的認(rèn)證，在替換國產(chǎn)輔料試劑后依然達(dá)到相同的有效性與安全性，成本便可有所降低，定價自然有降低的空間。
降低成本更關(guān)鍵的技術(shù)的革新。
藥明巨諾CEO李怡平在第六屆BiG IMPACT年會中表示，作為企業(yè)需要不斷做技術(shù)的創(chuàng)新，從長遠(yuǎn)來看，我們的目標(biāo)是降低生產(chǎn)成本，這是肯定的，然而降成本不僅僅是依靠單純地降人工和原材料的成本，一定是技術(shù)創(chuàng)新的驅(qū)動。
02 海外支付方式，可借鑒嗎？
誠然，動輒幾百萬人民幣的“天價”治療費(fèi)用，或?qū)⒊蔀镃AR-T療法未來在國內(nèi)的潛在發(fā)展阻礙。那么各國的支付體系與創(chuàng)新支付方式能否為國內(nèi)提供借鑒？又該如何打造符合國情的多元化支付體系？
不妨先看看全球其他獲批CAR-T療法的國家都是如何操作的。
全球最先獲批CAR-T療法的美國，在2019年2月批準(zhǔn)將CAR-T細(xì)胞治療正式納入醫(yī)保；同年8月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）宣布不僅支付CAR-T細(xì)胞療法的費(fèi)用，還將支付包括藥物管理、細(xì)胞的收集和處理、細(xì)胞的回輸、以及門診或者住院的所有相關(guān)服務(wù)與治療費(fèi)用。
根據(jù)要求，當(dāng)這些療法在FDA風(fēng)險評估和緩解策略登記的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中提供，同時適應(yīng)癥也在FDA批準(zhǔn)的情況下，治療費(fèi)用將被醫(yī)保所覆蓋。此外，聯(lián)邦醫(yī)療保險將涵蓋FDA批準(zhǔn)的用于說明書以外的適應(yīng)癥的治療，但這些治療方法是由CMS批準(zhǔn)的指南推薦的。
相比美國，歐盟的動作則更快。
在2018年9月EMA批準(zhǔn)Kymriah上市后數(shù)日內(nèi)，英國國民健康服務(wù)體系便已經(jīng)同諾華就Kymriah達(dá)成保險覆蓋協(xié)議；2個月后，英國藥品成本效益監(jiān)管機(jī)構(gòu)國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所決定推薦Kymriah用于患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過癌癥藥物基金會向諾華申請獲得Kymriah進(jìn)行治療。
作為第一個批準(zhǔn)CAR-T療法的亞洲國家，日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會于2019年5月批準(zhǔn)將CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah，于5月22日起納入醫(yī)保，定價約3350萬日元（約合人民幣210萬元）。
據(jù)日本厚生勞動省稱，Kymriah是當(dāng)前日本納入醫(yī)保中的價格最高的藥品。納入醫(yī)保后，按照日本公共醫(yī)療保險的“高額療養(yǎng)費(fèi)制度”來計算，使用Kymriah的大部分費(fèi)用將由日本的公共保險承擔(dān)，患者最低只需負(fù)擔(dān)41萬日元（人民幣2.57萬元）的藥費(fèi)。且只要是持有合法簽證，加入日本醫(yī)保并按期繳納費(fèi)用的外國人也適用。
“國內(nèi)的醫(yī)保為CAR-T買單不現(xiàn)實(shí)”這是當(dāng)前業(yè)內(nèi)的普遍觀點(diǎn)與共識。
那么在不能指望醫(yī)保買單的情況下，如何增加患者的可及性？像CAR-T療法一樣，越來越多的創(chuàng)新藥在療效、甚至治愈等方面展示了巨大潛力，但高昂的價格同時對各國政府的醫(yī)療服務(wù)預(yù)算造成巨大沖擊。購買方如何使用支付方式的創(chuàng)新，構(gòu)建一個盡可能的廉價而又高效的社會保障系統(tǒng)是備受矚目的焦點(diǎn)。
“企業(yè)尋找補(bǔ)充商業(yè)保險作為重要合作方不失為一個辦法。”中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所所長宣建偉在第六屆BiG IMPACT年會中指出，目前中國商業(yè)保險的現(xiàn)狀設(shè)定了很多支付障礙，老百姓幾乎買了重疾險也無法用到這些藥。創(chuàng)新藥公司可與保險公司定向做試點(diǎn)。“創(chuàng)新藥公司與保險公司、社會、醫(yī)保合作，讓醫(yī)保出一部分錢，保險公司出一部分錢，企業(yè)出一部分錢，患者出一部分錢，把真正的重疾險做起來，這才是將來昂貴創(chuàng)新藥的良好出路。”宣建偉建議。
03 賽道火熱 趕超美國？
自首款CAR-T療法獲批以來，全球范圍內(nèi)已經(jīng)掀起CAR-T細(xì)胞療法研究熱潮。
據(jù)統(tǒng)計，截止2020年6月底，全球共有670項CAR-T臨床試驗正在進(jìn)行，中美兩國約占全球91.3%。其中，中國的CAR-T臨床試驗數(shù)量自2016年起呈現(xiàn)“井噴”，目前已開展CAR-T臨床試驗357項，位居全球首位，占比達(dá)53.3%。CAR-T也被認(rèn)為是國內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，雖然至今國內(nèi)尚未有產(chǎn)品上市，但國內(nèi)企業(yè)的布局依然如火如荼。
即將摘下中國首個獲批 CAR-T頭銜的FKC876（阿基侖賽注射液），是復(fù)星凱特于 2017 年初從美國Kite引進(jìn)Yescarta，獲得其在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利，并擬于中國境內(nèi)進(jìn)行本地化生產(chǎn)；2018 年 8 月，CDE 批準(zhǔn)其 IND 申請。
僅用時一年半，2020年2月，復(fù)星凱特遞交阿基侖賽注射液的上市申請獲得NMPA受理。此次上市申請是基于在中國開展的一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性 NHL（大B細(xì)胞淋巴瘤）中國患者中評估了本品的安全性和療效；同年3月，該項上市申請正式被 CDE 納入優(yōu)先審評審批。自申報上市到如今即將獲批，阿基侖賽注射液僅用了不到一年的時間。
隨著國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化在即，國家監(jiān)管層面也表現(xiàn)出積極的姿態(tài)。自去年8月CDE突破性治療藥物欄目首次更新起，截至目前已有26個藥物被納入突破性治療藥物，其中4個是CAR-T療法。傳奇生物的LCAR-B38M成為首個被納入突破性治療的品種，此后藥明巨諾、科濟(jì)生物、合源生物的CAR-T產(chǎn)品也相繼被納入。
CAR-T療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能。CAR-T療法也逐步由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)行探索。對于中國市場來說，細(xì)胞基因治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術(shù)的工藝開發(fā)、法規(guī)政策、申報經(jīng)驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。隨著我國鼓勵創(chuàng)新，以及更加開放政策的支持下，國內(nèi)的CAR-T上市步伐也將加快，尤其是那些能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、安全有效的產(chǎn)品將脫穎而出。
注：部分相關(guān)內(nèi)容參考自第六屆BiG IMPACT年會
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