一、結(jié)直腸癌與腫瘤靶向治療概述
結(jié)直腸癌（ColorectalCancer,CRC）是目前全球常見的消化道惡性腫瘤之一。按國家癌癥中心發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示，在我國常見的惡性腫瘤中，結(jié)直腸癌是我國第四大腫瘤，死亡率占據(jù)癌癥死亡的前五位[1]。
由于結(jié)直腸癌的早期診斷率并不高，大多數(shù)患者診斷時往往已經(jīng)發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，多為晚期，預(yù)后不佳。傳統(tǒng)同病同治的治療手段忽略了患者個體間的差異，治療效果并不盡如人意。隨著對腫瘤認(rèn)識的深入，尤其是近年來對腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物的研究深入以及應(yīng)用的越來越廣泛，使得結(jié)直腸癌的治療從循證醫(yī)學(xué)邁向了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，有效提升了患者的獲益程度。
目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物的檢測結(jié)果來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大程度的延長患者的5年生存率。分子靶向藥物治療已經(jīng)成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更高的生存獲益。目前針對結(jié)直腸癌靶向治療的藥物主要為抗EGFR單抗（西妥昔單抗和帕尼單抗）。多項研究證明，抗EGFR單抗靶向藥物的療效與RAS和BRAF基因類型密切相關(guān)。具體這些藥物的療效與不同基因突變之間究竟是什么關(guān)系？小編為您一一道來。
二、KRAS、NRAS和BRAF基因型與靶向藥物療效的相關(guān)性
No.1
RAS與BRAF基因的概述
RAS與BRAF基因均為原癌基因，且其基因型分為野生型和突變型。同時，KRAS和NRAS是RAS原癌基因家族的重要成員,可以作為驅(qū)動基因,對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均具有重要影響。在正常人體中RAS與BRAF基因通過Ras-Raf-Mapk信號通路來調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和凋亡。當(dāng)RAS與BRAF基因在內(nèi)外誘因存在的情況下發(fā)生突變時，將持續(xù)活化該信號通路，從而使得細(xì)胞過度增殖，血管形成，最后導(dǎo)致結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。
RAS家族HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因均屬于RASGTPase家族。KRAS與NRAS基因突變后導(dǎo)致結(jié)合GTP水平上升，導(dǎo)致Ras-Raf-Mapk的持續(xù)激活。在結(jié)直腸癌中，KRAS和NRAS基因常出現(xiàn)上述外顯子基因中密碼子的突變，并且這些突變具有互斥性，這一點(diǎn)也提示RAS蛋白功能之間的冗余性。而RAS家族的另一個成員HRAS，其突變在結(jié)直腸癌病例中不常發(fā)生。
經(jīng)過眾多結(jié)腸癌研究基因組學(xué)的不斷的深入探索和臨床研究中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)晚期結(jié)直腸癌治療中,RAS突變型患者對西妥昔單抗治療效果較差。而對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者來說,KRAS基因突變是一種預(yù)測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的明確的生物標(biāo)志物。對于存在KRAS基因外顯子2突變的結(jié)直腸癌患者對抗EGFR治療無明顯響應(yīng),若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內(nèi)的化療方案聯(lián)合使用時療效更差。
在一項于中國結(jié)直腸癌患者群體里開展的名為TAILOR的III期臨床試驗(yàn)[2-3]中，西妥昔單抗加奧沙利鉑,氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX-4)方案較FOLFOX-4方案單獨(dú)作為RAS野生型結(jié)直腸癌一線治療時，西妥昔單抗聯(lián)合化療方案具有更長的生存優(yōu)勢。一項西妥昔單抗加FOLFOX方案較FOLFOX方案作為術(shù)后輔助治療III期結(jié)直腸癌隨機(jī)臨床試驗(yàn)[4],結(jié)果表明：在FOLFOX化療方案加西妥昔單抗后，存在KRAS突變和BRAFV600E的結(jié)腸癌患者的預(yù)后較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高。
可見，BRAFV600E基因的突變也是結(jié)直腸患者預(yù)后不良的因素之一,但臨床上單一使用BRAF抑制劑維羅非尼療效并不好。BRAFV600E突變這么厲害，他到底是何方神圣呢？BRAFV600E突變是RAS家族突變外，結(jié)直腸癌細(xì)胞又一典型性突變。此外也有研究報道[5-6]轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌BRAFV600E突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法并沒有獲得應(yīng)有治療效果。
No.2
KRAS、NRAS與BRAF基因型與靶向藥物療效密切相關(guān)
靶向藥物的治療效果與RAS和BRAF基因的狀態(tài)密切相關(guān)。RAS與BRAF基因突變都會導(dǎo)致抗EGFR靶向藥物不起效果或者療效不佳。我們來看看結(jié)直腸癌患者中KRAS突變數(shù)據(jù)：研究表示，在結(jié)直腸癌患者中約30%～55%患者存在KRAS基因的突變，而約1%～6%患者為NRAS基因突變。研究表明，RAS野生型結(jié)直腸癌患者能夠從抗EGFR治療中獲益。美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）已明確提出KRAS與NRAS基因的雙重野生型患者可使用EGFR抑制劑聯(lián)合化療。
2019年結(jié)直腸癌NCCN治療指南的更新中，增加了基于檢測生物標(biāo)記物的的治療方法，除RAS外，還包括了BRAF+MEK、MSI-H/dMMR和NTRK融合靶點(diǎn)。BRAF基因在結(jié)直腸癌的突變率為8%～14％。NCCN指南更新中納入了針對BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行聯(lián)合治療作為二線治療選擇，包括達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗（EGFR抗體），或康奈非尼（BRAF抑制劑）+考比替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗。
三、KRAS、NRAS與BRAF基因突變檢測的臨床意義
既然RAS和BRAF基因檢測這么重要，它的臨床意義也是理所應(yīng)當(dāng)?shù)氖种卮罅?。具體如下：
1）臨床上通過聯(lián)合檢測KRAS、NRAS與BRAF基因有無突變情況，可以篩選出抗EGFR靶向藥物治療有效果的結(jié)直腸癌患者。而RAS（KRAS、NRAS）和BRAF野生型基因的患者推薦使用抗EGFR的靶向藥物治療。真正實(shí)現(xiàn)腫瘤病人的個體化治療，以期達(dá)到延長患者生存期的目的。
2）根據(jù)RAS和BRAF基因有無突變可以判斷患者的預(yù)后。
結(jié)直腸癌的靶向治療已取得一定成果，通過臨床檢測可以篩選出相應(yīng)的結(jié)直腸癌患者，實(shí)現(xiàn)患者的個性化治療。后續(xù)仍應(yīng)深入探索參與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的信號通路及其基因改變，從而進(jìn)一步優(yōu)化靶向治療策略，使更多的晚期結(jié)直腸癌患者獲益。
110102000668（1）號